Compuestos intermedios y procesos para la preparación de tapentadol y compuestos relacionados.

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (A):

**Fórmula**

o estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, o combinación de las mismas, comprendiendo las etapas (a), (b1), (c1), (d) y (e); o

(a), (b2), (c2), (d) y (e):

a) una reacción de Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) entre 1-(3-metoxi-fenilo)-propan-1-ona y un compuesto phonate fosfatasa de fórmula (I) para obtener un compuesto de fórmula (II): **Fórmula**

en el que cada R es independientemente alquilo o arilo que está opcionalmente sustituido con un grupo aceptor de electrones;

R' es

(i)-NR1R2 en la que R1 y R2 son cada uno alquilo;

(ii) -OR3 donde R3 es alquilo, arilo o alquilarilo; o

(iii) un grupo funcional que puede ser convertido a un grupo amina, en el que dicho grupo funcional se selecciona del grupo que consiste en:

(i) halógeno;

(ii) -ORa en la que Ra es C1 a C6 lineal o ramificado, C6 a C10 arilo, o C7 a C12 alquilarilo;

(iii) N3; (iv) imidazolilo;

(v) -ORb en el que -ORb se deriva de 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, 1-hidroxibenzotriazol, N- 4 5 hidroximaleimida, N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboxílico imida de ácido, N-hidroxiftalimida, N-hidroxisuccinimida, sal de sodio N-hidroxisulfosuccinimida, 2-, 3-, o 4-nitrofenol, pentafluorofenol, 2,4,5- triclorofenol, o etoxiacetileno;

(vi) -ORc, en donde Rc es acilo, fosfato de dialquilo o diarilfosfato;

(vii) -ORd, en el que Rd es isourea derivada de carbodiimidas seleccionadas entre diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC) y 1-etilo-3-(3'-dimetilamino) carbodiimida sal HCl (EDC o WSC);

(viii) -SRe, en el que -SRe se deriva de 2-mercaptopiridina, o 2-tiazolina-2-tiol; y

(ix) derivados de cloruro cianúrico o fluoruro, seleccionados del grupo que consiste en 4-(4,6-dimetoxi- (1,3,5) triazina-2-ilo) cloruro-4-metilo-morfolinio (DMTMM);

sales de isoxazolio seleccionadas de N-etilo-5- fenilisoxazolio-3'-sulfonato y tetrafluoroborato de N-etilbenzisoxazolio; 2-cloro-1-metilpiridinio, y 2-bromo-3-etilo-4-metiltiazolio tetrafluoro- borato (BEMT); y R" es H, alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, alquilarilo o cicloalquilo, en donde cada uno de los grupos alquilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo, alquilarilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alcoxi carbonilo, amido, 60 alquilamido, dialquilamido, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxilo, tio y tioalquilo;

b1) y c1): compuesto hidrogeneizante (II) para obtener el compuesto de fórmula (III): **Fórmula**

y opcionalmente, cuando R' es distinto de NMe2, convertir el compuesto de fórmula (III) en un compuesto de fórmula (IV): **Fórmula**

ob 2) y c2) opcionalmente, cuando R' es distinto de NMe2, convertir el compuesto de fórmula (II) en un compuesto de fórmula (V); **Fórmula**

y hidrogenar el compuesto (V) para obtener el compuesto de fórmula (IV): **Fórmula**d) reducir el compuesto resultante de fórmula (IV) obtenido en las etapas (c1) o (c2) en un compuesto de fórmula (VI): **Fórmula**

y e) convertir el compuesto de fórmula (VI) en un compuesto de fórmula (A): **Fórmula**