Procedimiento para la preparación de darunavir e intermedios de darunavir.

Un proceso para la preparación del compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

que comprende las etapas de:

(ii) hacer reaccionar un derivado de 3 - amino - 2 - hidroxi - 4 - fenilbutano de fórmula (II)**Fórmula**

donde X es un grupo saliente, con un derivado de (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2, 3 - b] furan - 3 - iloxicarbonilo de fórmula (III)**Fórmula**

donde R se selecciona del grupo formado por halógeno, imidazolilo, benzotriazolilo, oxisuccinimidilo, oxibenzotriazolil, 4 - nitrofenoxi, 4 - metoxifenoxi, 2 - nitrofenoxi y pentafluorofenoxi para obtener un compuesto de fórmula (IV);**Fórmula**

Procedimiento para la preparación de darunavir e intermedios de darunavir CAMPO DE LA INVENCIÓN

[1] La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de darunavir, un inhibidor de la proteasa (IP) no peptídico, útil para el tratamiento del VIH / SIDA en pacientes resistentes a múltiples fármacos que padecen variantes de VIH - 1 que no responden a la terapia existente previa, HAART. La presente invención se refiere, además, a procedimientos para la preparación de intermedios de darunavir, y para ciertos intermedios novedosos obtenidos a partir de dichos procesos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[2] El virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH - 1) sigue siendo un importante problema de salud mundial debido a la aparición de cepas resistentes a los medicamentos. Por lo tanto, existe una necesidad continua de nuevos agentes terapéuticos para el tratamiento a largo plazo de la infección por el VIH y para la infección aguda por VIH - 1 debido a cepas resistentes a los medicamentos. Se ha demostrado que los inhibidores de la proteasa (IP) del VIH - 1 son adiciones eficaces para las terapias antirretrovirales existentes. Sin embargo, a pesar del éxito de estos agentes, la aparición de mutantes que confieren resistencia a múltiples fármacos (MDR) sigue siendo un problema crítico. El darunavir es un IP no peptídico de última generación que muestra una actividad antiviral potente con baja toxicidad tanto in vitro como in vivo. El agente conserva su actividad contra cepas resistentes y tiene una capacidad baja de desarollar resistencia. Darunavir fue aprobado por la FDA con el nombre PREZISTA , y se administra junto a una dosis baja de ritonavir y otros agentes activos anti - VIH.

[3] La primera síntesis de darunavir se describió en AK Ghosh et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8 (1998) 687 - 69. El epóxido de azida se hizo reaccionar con isobutilamina en 2 - propanol a 8 °C durante 12 h para proporcionar alcohol de azida. El tratamiento del alcohol de azida con cloruro de p - nitrobencenosulfonilo en presencia de NaHC3 acuoso dio lugar a la azida correspondiente, que se hidrogenó en Pd - C al 1 % en acetato de etilo para dar lugar a la amina (rendimiento del 75 - 78 %). Esta amina se transformó a darunavir (I) tras la reacción con derivado de hexahidrofuro [2, 3 - b] furan - 3 - ilo en cloruro de metileno en presencia de 3 equivalentes de trietilamina a 23 °C durante 12 h con un rendimiento global del 6 al 65 % según el siguiente esquema:

[4] El mismo método se describe en la patente WO 99 / 67254.

[5] El epóxido de azida es un compuesto peligroso, que no se encuentra disponible comercialmente. Debido a esto, se han propuesto diferentes enfoques para sustituir este compuesto con análogos disponibles más fácilmente. Por ejemplo las solicitudes de patente PCT WO 25/6377 y WO 28/132154 describen:

(i) la amidación de áster de tere - butilo del ácido (1 - oxiranil - 2 fenil - etil) carbámico con isopropilamina según el siguiente esquema:

BocNH

(ii) La introducción de un grupo p - nitrofenilsulfonilo en el compuesto resultante de la etapa (i) según el siguiente esquema:

(iv) La desprotección del compuesto resultante de la etapa (iii) según el siguiente esquema:

(v) El acoplamiento del compuesto resultante de la etapa (iv) con un derivado de (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2, 3 - b] furan - 3 - ilo, para formar el compuesto de fórmula (I) según el siguiente esquema:

NH2

[6] Aunque este proceso es más tecnológico que el proceso descrito anteriormente [WO 99 / 67254], su rendimiento global es todavía moderado (5 - 55 %). Este rendimiento moderado se puede atribuir al proceso de varias etapas, que lleva a un rendimiento insatisfactorio en general.

[7] Por lo tanto, se necesita un procedimiento para la preparación de darunavir, que no sólo resuelva los problemas en los procesos de la técnica anterior como se ha mencionado más arriba, sino que también sea seguro, rentable, e industrialmente viable.

[8] El (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2, 3 - b] turan - 3 - ol es un precursor del derivado de(3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2, 3 - b] furano - 3 - ilo y es un intermedio clave para la preparación de darunavir. El (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2, 3 - b] turan - 3 - ol se encuentra disponible comercialmente y puede prepararse de varias maneras descritas en la literatura como, por ejemplo, en los documentos WO 99 / 67254, WO 22 / 695, US 24 / 127727, WO 25 / 9541, WO 23 / 24974, WO 23 / 22853, WO 24 / 33462, US 26 / 148865, WO 27 / 126812, US 24 / 16234 (US 6.867.321), US 25 / 256322, WO 26 / 13239 (correspondiente al documento EP 1889826), WO 28 / 34598, WO 28 / 5597, y en Ghosh et al, J. Org Chem. 69 (24) 7822 - 7829. Una característica común de algunos procesos de la técnica anterior para la preparación de (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2, 3 - b] turan - 3 - ol es el uso, en diferentes etapas del proceso, de grupos protectores sensibles al medio ácido, y que, por lo tanto, se eliminan en condiciones ácidas. Tales condiciones ácidas son un requisito previo del proceso de delación para formar el anillo de furano. Algunos ejemplos de grupos protectores utilizados en la síntesis de (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2, 3 - b] furan - 3 - ol incluyen grupos protectores de éter de bencilo, los grupos protectores de éter de alquilo y los grupos protectores sililo.

[9] Ghosh et al. ("Stereoselective Photochemical 1,3- Dioxolane Addition to 5 - Alkoxymethyl - 2(5H) - furanone: Synthesis of Bis-tetrahydrofuranyl Ligand for HIV Protease Inhibitor UIC - 9417 (TMC - 114)" Journal of organic chemistry, ACS, Estados Unidos,. Vol 69, N° 23 21 de octubre de 24, páginas 7822 - 7829) describen la preparación de darunavir, así como la preparación de (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2, 3 - b] furan - 3 - ol, que se describe como un intermedio en la preparación de darunavir.

[1] Una desventaja importante de la síntesis de (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2, 3 - b] furan - 3 - ol según los protocolos disponibles es que el compuesto deseado se obtiene inicialmente en forma mezcla de un diastereómero racémico de hexahidrofuro [2, 3 - b] furan - 3 - oles. Los métodos de resolución óptica son, en general, ineficientes y costosos. Los ejemplos incluyen (i) la resolución óptica llevada a cabo por enzimas, esta reacción es ineficiente, ya que sólo uno de los enantiómeros resultante se utiliza para la producción de una sustancia prevista, mientras que el otro enantiómero se descarta; (ii) utilizando una forma ópticamente activa como materia prima, esta opción no es económica ya que los compuestos ópticamente activos son caros; (iii) la conversión de la mezcla racémica en el acetato correspondiente seguido de hidrólisis enzimática; y (iv) la oxidación de la mezcla racémica seguida de una etapa de reducción. Otra desventaja clara de los procedimientos disponibles es la desprotección simultánea (reacción intermolecular) y los procesos de cierre de anillos (reacción intramolecular) que tienen lugar en condiciones ácidas y que se traducen en una reducción de los rendimientos del producto.

[11] Por lo tanto, existe una necesidad no satisfecha de un procedimiento para la síntesis de un (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2, 3 - b] furan - 3 - ol ópticamente activo, que sea eficaz y económico.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

[12] Según un aspecto, la presente invención presenta un proceso para la preparación del compuesto de fórmula (I):

NH2

que comprende las etapas de:

(i) hacer reaccionar un derivado de 3 - amino - 2 - hidroxi - 4 - fenilbutano de fórmula (II)

OH

II

donde X es un grupo saliente, con un derivado de (3R, 3aS, 6aR) hexahldrofuro [2, 3 - b] turan - 3 - iloxicarbonllo de fórmula (III)

q

tí

( III

donde R se selecciona del grupo formado por halógeno, imidazolilo, benzotriazolilo, oxisuccinimidilo, oxibenzotriazolil, 4 - nitrofenoxi, 4 - metoxifenoxi, 2 - nitrofenoxi y pentafluorofenoxi para obtener un compuesto de fórmula (IV);

(ii) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con isobutllamina para obtener un compuesto de fórmula (V)

V

y

(iii) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V) con un derivado de fenilsulfonilo sustituido para formar un compuesto de fórmula (I).

[13] En dicho proceso, X puede seleccionarse del grupo formado por Cl, Br, I, MsO y TsO, preferiblemente donde X es Cl.

[14] En dicho proceso, el derivado de 3 - amino - 2 - hidroxi - 4 - fenilbutano de fórmula (II) puede ser (2S, 3S) - 3 - amino - 1 - cloro - 2 - hidroxi - 4 - fenilbutano.

[15] En dicho proceso, el derivado de (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2, 3 - b] furan - 3 - iloxicarbonilo... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la preparación del compuesto de fórmula (I):

que comprende las etapas de:

(ii) hacer reaccionar un derivado de 3 - amino - 2 - hidroxi - 4 - fenilbutano de fórmula (II)

donde X es un grupo saliente, con un derivado de (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2, 3 - b] furan - 3 - iloxicarbonilo de fórmula (III)

donde R se selecciona del grupo formado por halógeno, imidazolilo, benzotriazolilo, oxisuccinimidilo, oxibenzotriazolil, 4 - nitrofenoxi, 4 - metoxifenoxi, 2 - nitrofenoxi y pentafluorofenoxi para obtener un compuesto de fórmula (IV);

(ii) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con isobutilamlna para obtener un compuesto de fórmula (V)

y

(iii) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V) con un derivado de fenilsulfonilo sustituido para formar un compuesto de fórmula (I).

2. El proceso de la reivindicación 1,

en la que X se selecciona del grupo formado por Cl, Br, I, MsO y TsO, preferiblemente donde X es Cl.

3. El proceso de la reivindicación 1,

donde el derivado de 3 - amlno - 2 - hidroxi - 4 - fenilbutano de fórmula (II) es (2S, 3S) - 3 - amino -1 - cloro - 2 - hidroxi - 4 - fenilbutano.

4. El proceso de la reivindicación 1,

donde el derivado de (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2, 3 - b] furan - 3 -iloxicarbonilo de fórmula (III) es carbonato de (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2, 3 - b] furan - 3 - ilimidazolilo, que se obtiene por la reacción de (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2, 3 - b] furan - 3 - ol con 1,1'- carbonildiimidazol, preferiblemente donde la reacción de (3R, 3aS, 6aR ) hexahidrofuro [2, 3 - b] furan - 3 - ol con 1,1'- carbonildiimidazol para obtener el compuesto de fórmula (III), seguido por la reacción del compuesto (III) con el compuesto de fórmula (II) se lleva a cabo en una única etapa.

5. El proceso de la reivindicación 1,

donde el derivado de (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2, 3 - b] furan - 3 -iloxicarbonilo de fórmula (III) es carbonato de (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2, 3 - b] furan - 3 - ilimidazolilo, que se obtiene por la reacción de (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2, 3 - b] furan - 3 - ol con carbonato de disuccinimidilo (DSC), preferiblemente donde la reacción de

(3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2, 3 - b] furan - 3 - ol con carbonato de disuccinimidilo para obtener el compuesto de

fórmula (III), seguido por la reacción del compuesto (III) con el compuesto de fórmula (II) se lleva a cabo en una única etapa.

6. El proceso de la reivindicación 1,

donde el compuesto de fórmula (II) está en forma de sal, preferiblemente donde dicha sal es una sal clorhidrato.

7. El proceso de la reivindicación 1,

donde el derivado de fenilsulfonilo sustituido en la etapa (i¡¡) es un haluro de p - aminofenilsulfonil, preferiblemente donde el haluro de p - aminofenilsulfonil es un cloruro de p - aminofenilsulfonil, o una sal clorhidrato del mismo.

8. El proceso de la reivindicación 1,

donde las etapas (i) y (¡i) se llevan a cabo en una única etapa; o donde las etapas (i) - (iii) se llevan a cabo en una única etapa.

9. El proceso de la reivindicación 1, donde el compuesto de fórmula (III) se prepara por la reacción de (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2, 3 - b] furan - 3 - ol con un agente de copulación de fórmula RCO - Y, donde Y es un grupo saliente y R es como se define en la reivindicación 1.

1. El proceso de la reivindicación 9,donde el (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2, 3-b] furan - 3 - ol se obtiene por un procedimiento que comprende las etapas de:

(b) hacer reaccionar un derivado de etanol de fórmula general HO - CH2 - CH2 - X1, con un reactivo que comprende un resto estereodirigido (Y1) para obtener un compuesto con la fórmula (VI):

HO-CH2-CH2-OY1 VI

donde X1 es OH o un grupo saliente y el resto estereodirigido Y1 es extraíble en condiciones neutras o básicas; (b) oxidar el compuesto (VI) para obtener un aldehido con la fórmula (Vil);

= CH-CH2-OY1 Vil

(b) hacer reaccionar un derivado de butanol de fórmula general HO - (CH2)4 - X2, con un reactivo que comprende un resto estereodirigido (Y2) para obtener un compuesto con la fórmula (VIII);

HO - (CH2)4 - OY2 VIII

donde X2 es OH o un grupo saliente y el resto estereodirigido Y2 es extraíble en condiciones neutras o básicas;

(d) oxidar el compuesto (VIII) para obtener un aldehido con la fórmula (IX)

= CH-(CH2)3-OY2 IX;

(e) acoplar estereoselectivamente los compuestos (Vil) y (IX) por condensación aldólica en presencia de un catalizador quiral para formar un compuesto de fórmula (X)

HC^°

(f) retirar los restos estereodirigido (Y1 e Y2) del producto de la etapa (e), seguido por la delación en presencia de un catalizador ácido para formar (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2, 3 - b] turan 3 - ol.

11. El proceso de la reivindicación 1, donde X1 y X2 son cada uno OH.

12. El proceso de la reivindicación 1,

donde Y1 e Y2 se seleccionan independientemente del grupo formado por fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), p - nitrobencenosulfoetoxocarbonilo, propargiloxi - carbonilo, picolinilo, prenil, o - nitrobenciloxi metilo, 4 - metioxifenoximetilo, guaiacolmetilo, siloximetilo, como triisopropilsiloximetilo, 2 - cianoetioximetilo, 2 - quinolinilmetil, dicloroacetilo, tricloroacetilo y 2 - [4 - nitrofenil] etilsulfonato, preferiblemente donde Y1 e Y2 son cada uno Fmoc.

13. El proceso de la reivindicación 1,

donde la etapa (f) comprende la eliminación de los grupos Y1 e Y2 en condiciones básicas; o donde la etapa (f) comprende la eliminación de los grupos Y1 e Y2 en condiciones neutras; o

donde la etapa (f) comprende la eliminación de los grupos Y1 e Y2 con DBU o con un reactivo que comprende fluoruro (F-), preferiblemente donde el reactivo que comprende fluoruro (F-) es fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF), fluoruro de hidrógeno - piridina o fluoruro de hidrógeno.

14. El proceso de la reivindicación 1,

donde el catalizador quiral es un aminoácido o un péptido, preferiblemente donde el catalizador quiral es prolina.

15. El compuesto (3R, 3aS, 6aR) hexahidrofuro [2, 3 - b] furan - 3 il N - [(1S, 2R) - 3 - cloro - 1 - bencil - 2 - hidroxipropil] carbamato.