Derivados de triazinodiona novedosos como moduladores del receptor GABA-B.
Un compuesto que tiene la Fórmula III**Fórmula**
y las formas esteroisoméricas,
mezclas de formas esteroisoméricas o sales, hidratos, solvatos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos,
en donde:
B se selecciona entre arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con uno a 5 Y, cicloalquenilo C5-C10 opcionalmente sustituido con uno a 7 Y, un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 8 Y, en donde dicho grupo heteroarilo comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre N, O, S; Y es de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OCF3, -NO2, -CN, -CF3, un -alquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, halo-alquilo C1-C6, -alquil(C0- C6)OR1, -alquil(C0-C6)NR2R3, -alquil(C0-C6)-C(≥NR4)NR2R3, -alquil(C0-C6)SR2, -alquil(C0-C6)NR'C(≥O)R3, -alquil(C0-C6)NR2S(≥O)2R3, -alquil(C0-C6)NR4C(≥O)NR2R3, -alquil(C0-C6)-S(≥O)R2, -alquil(C0-C6)-S(≥O)2R2, -alquil(C0-C6)-S(≥O)2NR2R3, -alquil(C0-C6)C(≥O)R2, -alquil(C0-C6)C(≥O)OR1, -alquil(C0-C6)C(≥O)NR2R3, -alquil(C0-C6)C(≥NR2)R3, o -alquil(C0-C6)C(≥NOR1)R3 opcionalmente sustituidos, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, arilalquilarilo, alquilheteroarilo; en donde opcionalmente dos sustituyentes se combinan con los átomos intermedios para formar un anillo de heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo bicíclicos; en donde cada anillo está sustituido adicionalmente opcionalmente con 1 a 5 grupos halógeno, -CN, -alquilo C1-C6, -O-alquilo C0-C6, -O-cicloalquilo C3-C7, -O(arilo), -O(aril)-alquilo C0-C3, -O(heteroarilo), -O(heteroaril)-alquilo C0-C3, -Oalquil( C1-C3)arilo, -O-alquil(C1-C3)heteroarilo, -N(alquilo C0-C6)2, -N(alquil C0-C6)alquil(C0-C3)arilo o -N(alquil C0-C6)alquil(C0-C3)heteroarilo independientes; R1 en cada aparición se selecciona entre hidrógeno, -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, -arilo C6-C10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, arilalquilo C7-C10, -C(≥O)R5; los R5 se seleccionan entre hidrógeno, -alquilo C1- C6, y -arilo C6-C10;
R2, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, -alquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, -alquil(C1-C6)halo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo o arilo; cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes halógeno, -CN, -alquilo C1-C6, -O-alquilo C0- C6, -O-cicloalquil(C3-C7)alquilo, -O(arilo), -O(heteroarilo), -N(alquilo C0-C6)-2, -N-alquil(C0-C6)cicloalquilo C3-C7 o -N-alquil(C0-C6)arilo independientes; en donde opcionalmente los sustituyentes R2, R3, R4 se combinan con los átomos intermedios para formar un heterocicloalquilo bicíclico;
X1, X2, X3, X4 y X5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -CR6≥, -N≥; R6 es de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OCF3, -CN, -CF3, -NO2, un -alquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, halo-alquilo C1-C6, -alquil(C0-C6)- OR7, -alquil(C0-C6)-NR8R9, -alquil(C0-C6)-C(≥NR10)NR8R9, -alquil(C0-C6)-SR8, -alquil(C0-C6)-NR8C(≥O)R9, -alquil(C0-C6)-NR8S(≥O)2R9, -alquil(C0-C6)-NR10C(≥O)NR8R9, -alquil(C0-C6)-S(≥O)R8, -alquil(C0-C6)-S(≥O)2R8, - alquil(C0-C6)-S(≥O)2NR8R9, -alquil(C0-C6)-C(≥O)R8, -alquil(C0-C6)-C(≥O)OR7, -alquil(C0-C6)-C(≥O)NR8R9, o -alquil(C0-C6)-C(≥NOR7)R9 opcionalmente sustituidos, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, arilo, un heterocicloalquilo de 3 a 6; en donde opcionalmente dos sustituyentes se combinan con los átomos intermedios para formar un anillo de heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo bicíclicos; en donde cada anillo está sustituido adicionalmente opcionalmente con 1 a 5 grupos halógeno, -CN, -alquilo C1-C6, -O-alquilo C0-C6, -O-cicloalquilo C3-C7, -O(arilo), -O(aril)-alquilo C0-C3, -O(heteroarilo), -O(heteroaril)-alquilo C0-C3, -O-alquil(C1-C3)arilo, -O45 alquil(C1-C3)heteroarilo, -N(alquilo C0-C6)2, -N(alquil C0-C6)alquil(C0-C3)arilo o -N(alquil C0-C6)alquil(C0- C3)heteroarilo independientes;
R7 en cada aparición se selecciona entre hidrógeno, -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, -arilo C6-C10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, arilalquilo C7-C10, -C(≥O)R11; los R11 se seleccionan entre -alquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-C7 y -arilo C6-C10;
R8, R9 y R10 son cada uno independientemente hidrógeno, -alquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, -alquil(C1-C6)halo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo o arilo; cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes halógeno, -CN, -alquilo C1-C6, -O-alquilo C0- C6, -O-cicloalquil(C3-C7)alquilo, -O(arilo), -O(aril)-alquilo C0-C3, -O(heteroarilo), -O(heteroaril)-alquilo C0-C3, -N(alquilo C0-C6)2, -N-alquil(C0-C6)cicloalquilo C3-C7 o -N-alquil(C0-C6)arilo independientes;
E se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, -OCF3, -NO2, -CF3, -alquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, halo-alquilo C1-C6, -alquilo(C0-C6)-OR12-, -alquil(C0-C6)- NR13R14, -alquil(C0-C6)-C(≥NR15)NR13R14, -alquil(C0-C6)-SR12, -alquil(C0-C6)-NR13C(≥O)R14, -alquil(C0-C6)- NR13S(≥O)2R14, -alquil(C0-C6)-NR15C(≥O)NR13R14, -alquil(C0-C6)-S(≥O)R13, -alquil(C0-C6)-S(≥O)2R13, -alquil(C0-C6)-S(≥O)2NR13R14, -alquil(C0-C6)-C(≥O)R13, -alquil(C0-C6)-C(≥O)OR13, -alquil(C0-C6)-C(≥O)NR13R14, -alquil(C0-C6)-C(≥NR13)R14, o -alquil(C0-C6)-C(≥NOR13)R14; en donde opcionalmente dos sustituyentes se combinan con los átomos intermedios para formar un anillo de heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo bicíclicos; en donde cada anillo está sustituido adicionalmente opcionalmente con 1 a 5 grupos halógeno, -CN, -alquilo C1-C6, -O-alquilo C0-C6, -O-cicloalquilo C3-C7, -O(arilo), -O(aril)-alquilo C0-C3,
-O(heteroarilo), -O(heteroaril)-alquilo C0-C3, -O-alquil(C1-C3)arilo, -O-alquil(C1-C3)heteroarilo, -N(alquilo C0-C6)2, -N(alquil C0-C6)alquil(C0-C3)arilo o -N(alquil C0-C6)alquil(C0-C3)heteroarilo opcionalmente sustituidos independientes;
R12 en cada aparición se selecciona entre hidrógeno, -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -cicloalquilo C3-C7, -C(≥O)R16; R16 se seleccionan entre hidrógeno, -alquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-C7 y -arilo C6-C10;
R13, R14 y R15 son cada uno independientemente hidrógeno, -alquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, -alquil(C1-C6)halo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquilheteroarilo, arilalquilo, alquilarilo o arilo; cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes halógeno, -CN, -alquilo C1-C6, -O-alquilo C0-C6, -O-cicloalquil(C3-C7)alquilo, -O(arilo), -O(aril)-alquilo C0-C3, -O(heteroarilo), -O(heteroaril)-alquilo C0-C3, -N(alquilo C0-C6)-2, -N-alquil(C0-C6)cicloalquilo C3-C7 o -N-alquil(C0-C6)arilo independientes;
Cuando E es -H los compuestos para los cuales X3 no es CH≥ o -CF≥ se excluyen de la invención;
L se selecciona independientemente entre un -alquil(C1-C5)-Qm)- sustituido con 1-6 T;
m es 0 o 1;
T es de 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, -OCF3, -NO2, -CN, -CF3, -alquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, halo-alquilo C1-C6, -alquil(C0-C6)OR17, -alquil(C0-C6)-NR18R19, -alquil(C0-C6)-C(≥NR20)NR18R19, -alquil(C0-C6)-SR18, -alquil(C0-C6)-NR18SC(≥O)R19, -alquil(C0-C6)-NR18C(≥O)2R19, -alquil(C0-C6)-NR18S(≥O)2R19, -alquil(C0-C6)- NR20C(≥O)NR18R19, -alquil(C0-C6)-S(≥O)R18, -alquil(C0-C6)-S(≥O)2R18, -alquil(C0-C6)-S(≥O)2NR18R19, -alquil(C0-C6)-C(≥O)R18, -alquil(C0-C6)-C(≥O)OR17, -alquil(C0-C6)-C(≥O)NR18R19, -alquil(C0-C6)-C(≥NR18)R19, o -alquil(C0-C6)-C(≥NOR17)R19, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo, alquilarilo, alquilheteroarilo, arilo; en donde opcionalmente dos sustituyentes se combinan con los átomos intermedios para formar un anillo de heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo bicíclicos; en donde cada anillo está sustituido adicionalmente opcionalmente con 1 a 5 grupo halógeno, -CN, -alquilo C1-C6, -O-alquilo C0-C6, -O-cicloalquilo C3-C7, -O(arilo), -O(aril)-alquilo C0-C3, -O(heteroarilo), -O(heteroaril)-alquilo C0-C3, -O-alquil(C1-C3)arilo, -O-alquil(C1- C3)heteroarilo, -N(alquil C0-C6)alquil(C0-C3)arilo o -N(alquil C0-C6)alquil(C0-C3)heteroarilo independientes; R17 en cada aparición se selecciona entre hidrógeno, -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, -arilo C6-C10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, arilalquilo C7-C10, -C(≥O)R21; R21 se selecciona entre hidrógeno, -alquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-C7, y -arilo C6-C10; R18, R19 y R20 son cada uno independientemente hidrógeno, -alquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, -alquil(C1-C6)halo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, arilalquilo alquilarilo, alquilheteroarilo, arilo; cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes halógeno, -CN, -alquilo C1-C6, -O-alquilo C0-C6, -O-cicloalquil(C3-C7)alquilo, -O(arilo), -O(aril)-alquilo C0-C3, -O(heteroarilo), -O(heteroaril)-alquilo C0-C3, -N(alquilo C0-C6)-2, -N-alquil(C0-C6)cicloalquilo C3-C7 o -N-alquil(C0- C6)arilo independientes;
Q es -C(≥O)-, -C(≥O)O-, -C(≥O)NR22-, -OC(≥O)-, -OC(≥O)NR22-, -NR22-, -NR22C(≥O)-, -NR22C(≥O)2-, -NR22C(≥S)-, -S-, -S(≥O)-, o -S(≥O)2-; R22 se selecciona entre -alquilo C1-C6, y -arilo C6-C10; Cualquier N puede ser un N-óxido.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2007/003660.
Solicitante: ADDEX PHARMA S.A.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: Chemin des Mines, 9 1202 Genève SUIZA.
Inventor/es: RIGUET, ERIC, CAMPO,BRICE, GIBELIN,ANTOINE, MHALLA,KARIM.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/53 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con seis eslabones con tres nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. clorazanil, melamina, (melarsoprol A61K 31/555).
- A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
- C07D253/075 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 253/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen tres átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por C07D 251/00. › Dos heteroátomos, en posición 3 y 5.
- C07D401/06 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
- C07D403/06 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
- C07D403/10 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
- C07D405/06 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
- C07D405/10 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
- C07D409/06 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
- C07D413/06 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
- C07D413/10 C07D 413/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
- C07D417/06 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
- C07D417/12 C07D 417/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D491/04 C07D […] › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › Sistemas orto-condensados.
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PDF original: ES-2572610_T3.pdf
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