Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituida como inhibidores del factor XIa.

Compuesto de acuerdo con la formula (I):**Fórmula**

o un estereoisomero,

un tautomero, un sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en la que: el anillo A es carbociclo C3-10;

L se selecciona entre el grupo que consiste en: un enlace, -CHR10CHR10-, -CR10≥CR10- y -C≡C-; R1, en cada aparicion, se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-2, -O(alquilo C1-4), CN, -CH2NH2 y -C(≥NH)NH2;

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, CN, OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, CO(alquilo C1-4), CONH2, CO2H y un heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p, en donde dicho heterociclo esta sustituido con 1-2 R2a;

R2a, en cada aparicion, se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-4, CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -CONH2, -CH2OH, -CH2Oalquilo C1-4 y -CH2NH2;

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo C1-6 sustituido con 1-3 R3a, carbociclo C3-10 sustituido con 1-3 R3a y heterociclo de 5 a 10 miembros que contiene atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, NR7, O y S(O)p; en donde dicho heterociclo esta sustituido con 1-3 R3a;

R3a, en cada aparicion, se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-4, -OH, alcoxi C1-4, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -CO2-alquileno C1-4-O(alquilo C1-4), -CO2-alquileno C1-4-N(alquilo C1-4)2, -CO2-alquileno C1-4-O-alquileno C1-4-N(alquilo C1-4)2, -CO2-alquileno C1-4-O25 alquileno C1-4-O(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH(alquilo C1-6), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH-alquileno C1-4-CO2(alquilo C1-4), -CONHCO2alquilo C1-4, -CONH-alquileno C1-4-NHCO(alquilo C1-4), -CONH-alquileno C1-4-CONH2, -NHCOalquilo C1-4, -NHCO2(alquilo C1-4), Rc, -CONHRc y -CO2Rc;

R4, en cada aparicion, se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo y alquilo C1-4;

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en: halo, alquilo C1-4 sustituido con 0-2 Rb, alquenilo C2-4 sustituido con 0-2 Rb, -OH, -CN, -NH2, -N(alquilo C1-4)2, -OCO(alquilo C1-4), -O-alquileno C1-4-O(alquilo C1-4), -O-alquileno C1-4-N(alquilo C1-4)2, -CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -CONH2, -(CH2)2CONH2, -CONR9(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONR9-alquileno C1-4-O(alquilo C1-4), -CONR9-alquileno C1-4-N(alquilo C1-4)2, -CONR9-alquileno C1-4-CO2(alquilo C1-4), -NR9COalquilo C1-4, -NR9CO2alquilo C1-4, -NR9CONH(alquilo C1-4), -NR9CONR9-alquileno C1-4-CO2alquilo C1-4, -NR9-alquileno C1-4-N(alquilo C1-4)2, -NR9SO2(alquilo C1-4), -S(alquilo C1-4), -SO2(alquilo C1-4), -SO2NH2, R8, alquenileno C2-4-R8, -OR8, -COR8, alquenileno C2-4-COR8, -CONR9R8, -NR9COR8, -NR9CO2R8 y -NR9CONR9R8; R7, en cada aparicion, se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo C1-4, COalquilo C1-4, CO2(alquilo C1-4), CO2Bn, -CONH-alquileno C1-4-CO2alquilo C1-4, fenilo, bencilo y -CO2-alquileno C1-4-arilo;

R8, en cada aparicion, se selecciona entre el grupo que consiste en: -(CH2)n-carbociclo C3-10 y -(CH2)n-heterociclo de 5 a 10 miembros que contiene atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en: N, NRa, O y S(O)p; en donde dicho carbociclo o heterociclo estan sustituidos con 0-3 Rb;

R9, en cada aparicion, se selecciona entre el grupo que consiste en: H y alquilo C1-4;

R10, en cada aparicion, se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, OH y alquilo C1-4;

Ra se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1-4), COCF3, CO2(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH-alquileno C1-4-CO2(alquilo C1-4), alquileno C1-4-CO2(alquilo C1-4), Rc, CO2Rc y CONHRc;

Rb se selecciona entre el grupo que consiste en: ≥O, halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, NH2, NO2, N(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1-4), CO(haloalquilo C1-4), CO2(alquilo C1-4), CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH-alquileno C1-4-O(alquilo C1-4), -CONH-alquileno C1-4-N(alquilo C1-4)2, -CONH-alquileno C1-4-N+(alquilo C1-4)2-alquileno C1-4-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(alquilo C1-4), -Rc, CORc, CO2Rc y CONHRc;

Rc se selecciona, independientemente en cada aparicion, entre el grupo que consiste en: -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo y -(CH2)n-heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; en donde cada resto de anillo esta sustituido con 0-2 Rd;

Rd se selecciona entre el grupo que consiste en: ≥O, halo, -OH, alquilo C1-4, NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, alcoxi C1-4 y -NHCO(alquilo C1-4) y heterociclo que contiene atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre el grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p;

n, en cada aparicion, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4;

p, en cada aparicion, se selecciona entre 0, 1 y 2;

con la condicion de que cuando R5 es heterociclo, el punto de union del heterociclo al anillo de fenilo condensado no esta en un atomo de nitrogeno.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2012/059932.

Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: Route 206 and Province Line Road Princeton, NJ 08543 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: PINTO, DONALD, J., P., SMITH II,Leon,M, ORWAT,MICHAEL J, SRIVASTAVA,SHEFALI.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/4725 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo otros heterociclos.
  • A61P7/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 7/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular. › Agentes antitrombóticos; Anticoagulantes; Inhibidores de la agregación plaquetaria.
  • C07D217/26 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 217/00 Compuestos heterocíclicos que contienen isoquinoleína o isoquinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno.
  • C07D401/10 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D405/14 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.

PDF original: ES-2579832_T3.pdf

 

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