Compuestos de difluorolactama como agonistas selectivos del receptor EP4 para su uso en el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por EP4.

Compuesto de fórmula (Ia):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

L1 es

a) alquileno C3-C7, alquenileno C3-C7 o alquinileno C3-C7, en la que el alquileno C3-C7, alquenileno C3-C7 o alquinileno C3-C7 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes fluoro;

b) -(CH2)t-G-(CH2)p-; en la que t es 0, 1 o 2, p es 0, 1, 2 o 3, y t + p ≥ 0, 1, 2, 3 o 4; o

c) -(CH2)n-G1-(CH2)p-, -(CH2)n-G2-(CH2)p-, -(CH2)n-C≡C-G2- o -(CH2)n-C(R13)≥C(R13)-G2-, en las que n es 1, 2, 3, 4 o 5, p es 0, 1, 2 o 3, y n + p ≥ 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

G es**Fórmula**

o G1 es O, C(O), S, S(O), S(O)2, o NR8; en la que R8 es H, alquilo C1-C4 o alquilcarbonilo C1-C4;

G2 es**Fórmula**

en la que G2 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C3, ciano, halógeno, alcoxi C1-C3 y haloalcoxi C1-C3;

R1 es COOR10, CONR10R11, CH2OR10, SO3R10, SO2NR10R11, PO(OR10)2 o tetrazol-5-ilo;

R10 es H, alquilo C1-C4 o arilo;

R11 es H, alquilo C1-C4, COR12, OR10 o SO2R12;

R12 es alquilo C1-C4;

R13, en cada caso, es independientemente H o alquilo C1-C4;

L4 es -C(R2)2-C(R3)2-, -C(R2)≥C(R3)-, -C≡C-, o**Fórmula**

en la que R2 y R3 son cada uno H, CH3, flúor o cloro;

L2 es -CH2- o un enlace;

R4 y R5 son cada uno independientemente H, F, CF3 o alquilo C1-C4; o R4 y R5 junto con el carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C5,**Fórmula**

R6 es arilo, heteroarilo, alquilo C3-C10, alquenilo C3-C10, alquinilo C3-C10, haloalquilo C3-C10, haloalquenilo C3-C10, haloalquinilo C3-C10, o L3-R7; en la que el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C3, ciano, halógeno, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3; y -alquileno C1-C3-alcoxi C1-C3; y en la que el alquilo C3-C10, alquenilo C3-C10, alquinilo C3-C10, haloalquilo C3-C10, haloalquenilo C3-C10 y haloalquinilo C3-C10 están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en COOR10', CONR10'R11', CH2OR10', SO3R10', SO2NR10'R11', PO(OR10')2 y tetrazol-5-ilo;

R10' es H, alquilo C1-C4 o arilo;

R11' es H, alquilo C1-C4, COR12', OR10' o SO2R12';

R12' es alquilo C1-C4;

L3 es alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, alquinileno C2-C6, -(CH2)m-G3-(CH2)q--(CH2)m-G4-(CH2)q- o -G5-C≡C-; en la que el alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, y alquinileno C2-C6 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes fluoro; y en la que m y q son cada uno independientemente 0, 1, 2 o 3 y m + q ≥ 0, 1, 2, 3 o 4;

G3 es O, C(O), S, S(O), S(O)2, o NR9; en la que R9 es H, alquilo C1-C4 o alquilcarbonilo C1-C4;

G4 es**Fórmula**

o **Fórmula**

en la que G4 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C3, ciano, halógeno, alcoxi C1-C3 y haloalcoxi C1-C3;

G5 es**Fórmula**

en la que G5 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C3, ciano, halógeno, alcoxi C1-C3 y haloalcoxi C1-C3;

R7 es cicloalquilo C3-C8, arilo, heteroarilo, o heterociclilo; en la que R7 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C3, ciano, halógeno, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3 y -alquileno C1-C3-alcoxi C1-C3;

r es 0 o 1; y

s es 0 o 1;

para su uso en el tratamiento de osteoporosis, fractura ósea, pérdida ósea, o aumento de la densidad ósea en un paciente.