Utilización de la asociación de un inhibidor de la corriente If sinusal y un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca con la función sistólica conservada.

Asociación de:

- ivabradina, o 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.

2.0]octa-1,3,5-trien-7-il] metil}(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3- benzazepin-2-ona, o una de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, sus hidratos y formas cristalinas, o

- N-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8- dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3-oxo-1- propanoamina, o una de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, sus hidratos y formas cristalinas, con perindopril o una de sus sales de adición a una base farmacéuticamente aceptable, sus hidratos y formas cristalinas, para su uso en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca con función sistólica conservada.

Utilización de la asociación de un inhibidor de la corriente If sinusal y un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca con la función sistólica conservada

La presente invención se refiere a la utilización de la asociación de:

- ivabradina, o 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}- (metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2/-/-3-benzazep¡n-2-ona, de fórmula (I)

y sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, sus hidratos y formas cristalinas, o

- N-{[(7S)-3,4-dimetoxib¡ciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-

1,2,4,5-tetrahidro-3/-/-3-benzazepin-3-il)-N-metil-3-oxo-1 -propanoamina, de 15 fórmula (II)

y sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, sus hidratos y formas cristalinas,

con perindopril o una de sus sales de adición a una base farmacéuticamente 20 aceptable, sus hidratos y formas cristalinas,

para la obtención de medicamentos destinados al tratamiento de la insuficiencia cardíaca con función sistólica conservada.

La ivabradina y sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, más particularmente su clorhidrato, sus hidratos y formas cristalinas, así como la 25 /V-{[(7S)-3,4-d¡metoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-tr¡en-7-¡l]metil}-3-(7,8-d¡metox¡-

1,2,4,5-tetrahidro-3/-/-3-benzazepin-3-¡l)-A/-met¡l-3-oxo-1-propanoamina y sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, más particularmente su clorhidrato y fumarato, sus hidratos y formas cristalinas, son inhibidores selectivos y específicos de la corriente lf sinusal, con propiedades farmacológicas y 5 terapéuticas muy interesantes, en particular propiedades cronotrópicas negativas (reducción de la frecuencia cardíaca), que hacen que estos compuestos sean útiles en el tratamiento, la prevención y la mejoría del pronóstico de diferentes enfermedades cardiovasculares asociadas a la isquemia miocárdica, como angina de pecho, infarto de miocardio y sus problemas del ritmo cardíaco asociados, así ío como en diferentes patologías que incluyen problemas del ritmo, en particular supraventricular, e insuficiencia cardíaca crónica.

En la patente europea EP 0 534 859 se describe la preparación y la utilización en terapéutica de la ivabradina y de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, en particular su clorhidrato.

En la patente europea EP 2 036 892 se describe la preparación y la utilización en terapéutica de la /V-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3- (7,8-dimetox¡-1,2,4,5-tetrahidro-3/-/-3-benzazepin-3-il)-A/-metil-3-oxo-1- propanoamina y sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, en particular su clorhidrato y fumarato.

El perindopril es un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina.

Los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina son una de las principales clases terapéuticas en el tratamiento de la hipertensión arterial. Actúan principalmente inhibiendo la síntesis de la angiotensina II y bloqueando la degradación de la bradiquinina.

Han mostrado que, más allá de bajar la presión arterial, mejoran la morbilidad (infarto de miocardio, accidentes vasculares cerebrales) y la mortalidad cardiovascular de hipertensos, diabéticos, enfermos con una enfermedad coronaria preexistente. Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, de forma no limitativa, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, 30 fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico, canfórico, pamoico, 1,5-naftalenodisulfónico.

La solicitante ha descubierto que la asociación de

- ivabradina, o 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}- (metil)amino]propil}-7,8-d¡metox¡-1,3,4,5-tetrahidro-2/-/-3-benzazepin-2-ona, o

- A/-{[(7S)-3,4-d¡metox¡b¡c¡clo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]met¡l}-3-(7,8-d¡metox¡-

1,2,4,5-tetrahidro-3/-/-3-benzazepin-3-il)-A/-metil-3-oxo-1-propanoam¡na,

y perindopril posee propiedades interesantes que permiten su utilización en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca con función sistólica conservada.

La insuficiencia cardíaca por disfunción sistólica del ventrículo izquierdo ya no es la única forma de insuficiencia cardíaca. Cada vez con mayor frecuencia, los pacientes que padecen insuficiencia cardíaca tienen una fracción de eyección superior al 40%. La proporción de insuficiencia cardíaca llamada "diastólica" (o especialmente "con función sistólica conservada") aumenta con la edad. Actualmente es la causa del 30 al 40% de las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y, después de los 80 años, supera en frecuencia a las de las insuficiencias cardíacas por disfunción sistólica. Las insuficiencias cardíacas diastólicas asocian generalmente una prolongación de la relajación ventricular y una reducción de la distensibilidad de la cámara ventricular izquierda. Las causas esenciales son cardiopatías isquémicas, hipertensión y la edad avanzada de los pacientes. Los factores de predisposición son la edad, el sexo (mujer), la diabetes, la obesidad y la hipertensión arterial. La remodelación concéntrica del ventrículo izquierdo, con o sin hipertrofia, supone un trastorno constante de la función diastólica. En la mayoría de los casos se encuentra un factor desencadenante en el origen de una presión congestiva. La insuficiencia cardíaca llamada diastólica aumenta su frecuencia con la edad. Su fisiopatología sigue siendo compleja y merece ser mejor entendida por los médicos.

Actualmente ningún tratamiento ha demostrado ser eficaz para esta patología, cuya mortalidad, del 50% a 4 años, es equivalente a la de la insuficiencia cardíaca sistólica.

La solicitante ha descubierto que la utilización de ivabradina o de A/-{[(7S)-3,4- dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro- 3/-/-3-benzazepin-3-il)-A/-metil-3-oxo-1-propanoamina y perindopril permite obtener efectos farmacológicos superiores a los observados al utilizar bien ivabradina o N- {[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5- tetrahidro-3/-/-3-benzazepin-3-il)-A/-metil-3-oxo-1 -propanoamina solas, bien perindopril solo. Además, la utilización de ivabradina o de A/-{[(7S)-3,4- dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5-tetrahidro-

3H-3-benzazep¡n-3-¡l)-/V-met¡l-3-oxo-1-propanoamina y perindopril permite volver los parámetros fisiológicos observados a valores muy próximos a los normales. Estas observaciones permiten considerar la utilización de ivabradina o de N- {[(7S)-3,4-dimetox¡b¡c¡clo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-d¡metoxi-1,2,4,5- 5 tetrah¡dro-3/-/-3-benzazep¡n-3-¡l)-/V-metil-3-oxo-1-propanoam¡na y perindopril para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca con función sistólica conservada.

El perindopril se utiliza tal cual o en forma de una de sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable, y más particularmente sus sales de tere-butilamina o arginina, sus hidratos y formas cristalinas.

ío La presente invención se refiere igualmente a las composiciones farmacéuticas que contienen como principios activos:

- ivabradina o uno de sus hidratos, formas cristalinas y sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, más particularmente su clorhidrato, o N- {[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-

1,2,4,5-tetrahidro-3/-/-3-benzazepin-3-il)-A/-metil-3-oxo-1-propanoamina o una

de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, más particularmente su clorhidrato y su fumarato, sus hidratos y formas cristalinas, y

- perindopril o una de sus sales de adición a una base farmacéuticamente aceptable, y más particularmente sus sales de ferc-butilamina o arginina, sus

hidratos o formas cristalinas,

para su utilización en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca con función sistólica conservada.

Las composiciones farmacéuticas que pueden ser utilizadas son aquellas 25 adecuadas para la administración vía oral, parenteral, nasal, los comprimidos simples o en grageas, comprimidos sublinguales, cápsulas, pastillas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, etc., así como composiciones farmacéuticas con liberación controlada, retardada, prolongada o diferida.

Además de la ivabradina o la A/-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-... [Seguir leyendo]

Asociación de:

ivabradina, o 3-{3-[{[(7S)-3,4-d¡metoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-tr¡en-7-¡l] met¡l}(met¡l)amino]prop¡l}-7,8-d¡metoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2/-/-3- benzazepin-2-ona, o una de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, sus hidratos y formas cristalinas, o

A/-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-¡l]met¡l}-3-(7,8- d¡metoxi-1,2,4,5-tetrahidro-3/-/-3-benzazep¡n-3-¡l)-A/-met¡l-3-oxo-1- propanoamina, o una de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, sus hidratos y formas cristalinas,

con perindopril o una de sus sales de adición a una base farmacéuticamente aceptable, sus hidratos y formas cristalinas,

para su uso en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca con función sistólica conservada.

Asociación según la reivindicación 1 para su uso en un método de tratamiento según la reivindicación 1, caracterizada porque la ivabradina se encuentra en forma de clorhidrato, o uno de sus hidratos o formas cristalinas.

Asociación según la reivindicación 1 para su uso en un método de tratamiento según la reivindicación 1, caracterizada porque la A/-{[(7S)-3,4- dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5- tetrahidro-3/-/-3-benzazepin-3-il)-A/-metil-3-oxo-1 -propanoamina está en forma de clorhidrato o fumarato, o de uno de sus hidratos o formas cristalinas.

Asociación según una de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en un método de tratamiento según la reivindicación 1, caracterizada porque el perindopril está en forma de sal de terc-butilamina o de arginina, o en forma de uno de sus hidratos o formas cristalinas.

Asociación según la reivindicación 1 para su uso en un método de tratamiento según la reivindicación 1, caracterizada porque la ivabradina está en forma de clorhidrato o de uno de sus hidratos o formas cristalinas, y el perindopril está en forma de sal de ferc-butilamina o de arginina o de uno de sus hidratos o formas cristalinas.

Asociación según la reivindicación 1 para su uso en un método de tratamiento según la reivindicación 1, caracterizada porque la A/-{[(7S)-3,4- dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8-dimetoxi-1,2,4,5- tetrahidro-3/-/-3-benzazepin-3-il)-A/-metil-3-oxo-1 -propanoamina está en forma de clorhidrato o fumarato, o de uno de sus hidratos o formas cristalinas, y el perindopril está en forma de sal de ferc-butilamina o arginina o de uno de sus hidratos o formas cristalinas.

Composiciones farmacéuticas que contienen como principios activos:

ivabradina, en forma de clorhidrato o de uno de sus hidratos o formas cristalinas, y

perindopril, en forma de sal de ferc-butilamina o arginina o de uno de sus hidratos o formas cristalinas,

solos o en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables,

para su uso en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca con función sistólica conservada.

Composiciones farmacéuticas que contienen como principios activos:

A/-{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-3-(7,8- dimetox¡-1,2,4,5-tetrah¡dro-3/-/-3-benzazepin-3-il)-A/-met¡l-3-oxo-1- propanoamina, en forma de clorhidrato o fumarato o de uno de sus hidratos y formas cristalinas, y

perindopril, en forma de sal de ferc-butilamina o arginina o de uno de sus hidratos o formas cristalinas,

solos o en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables,

para su uso en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca con función sistólica conservada.