Uso terapéutico de al menos una neurotoxina botulínica en el tratamiento del dolor inducido por al menos un agente anticanceroso.

Utilización de al menos una neurotoxina botulínica para la obtención de un medicamento destinado a tratar o prevenir el o los dolores post-quimioterapia mediante administración localizada por vía intramuscular,

intradérmica o subcutánea que permite obtener un efecto generalizado, no siendo el o los dolores dolor(es) inducido(s) por tumores.

Uso terapéutico de al menos una neurotoxina botulínica en el tratamiento del dolor inducido por al menos un agente anticanceroso

La presente invención tiene por objetivo el uso de al menos una neurotoxina botulínica para la obtención de un medicamento destinado a tratar o prevenir el o los dolores post-quimioterapia asociados a un tratamiento anticanceroso.

La neuropatía post-quimioterapia, que es un dolor causado por un tratamiento químico para luchar contra el cáncer, sigue siendo hoy en día una patología difícil de aliviar o curar. Este tipo de dolor es distinto del dolor causado por los propios tumores cancerosos. En efecto, la neuropatía post-quimioterapia es inducida por el agente anticanceroso administrado a los pacientes con fines de curarlos.

Los dolores neuropátlcos post-quimioterapia tienen particulares características semiológicas. Generalmente esos dolores se caracterizan, entre otros, por un dolor continuo, difuso, sin ritmo mecánico o inflamatorio, de tipo quemadura. Sobre ese fondo doloroso continuo pueden sobrevenir otros síntomas: brotes espontáneos de tipo punzadas, picores, más en particular picores a nivel de extremidades, o incluso descargas eléctricas. La topografía de estos síntomas corresponde a una distribución compatible con una sistematización periférica o central. En otras palabras, la topografía de estos dolores neuropáticos post-quimioterapia es independiente de la topografía de los tumores cancerosos.

Entre los tratamientos conocidos para este dolor se pueden citar, por ejemplo, la administración de anticolvulsivos, de antidepresivos o de compuestos opiáceos tales como la morfina, que se aisló a principios del siglo XIX por un farmacéutico alemán, Friedrich Sertürner, a partir del opio, del que es el componente principal.

Por otra parte, la Organización Mundial de la Salud recomienda tres niveles de prescripción de medicamentos analgésicos, regla que se presenta eficaz en el 7% de los pacientes:

Nivel I: analgésicos no opiáceos para dolores leves a moderados

Nivel II: analgésicos opiáceos débiles asociados a no opiáceos para dolores moderados a intensos.

Nivel III: analgésicos opiáceos fuertes para dolores intensos a muy Intensos.

Sin embargo, el uso de compuestos disponibles en la actualidad que permiten reducir el dolor causado por un tratamiento anticanceroso no es satisfactorio, porque requiere el uso de altas dosis de compuestos o frecuente readministración del compuesto con un posible desarrollo de resistencia al compuesto o dependencia. Además esos tratamientos analgésicos pueden provocar efectos secundarios, que se añaden a los ya provocados por el cáncer.

Por tanto resulta necesario encontrar otro medio para tratar esos dolores neuropáticos post-quimioterapia.

También, el problema a ser resuelto por la invención es encontrar un nuevo tratamiento del dolor causado por un tratamiento con un agente anticanceroso.

Inesperadamente, los inventores han demostrado que la administración de neurotoxina botulínica tiene un efecto analgésico en el tratamiento del dolor causado por la quimioterapia.

Con este fin la presente invención propone el uso de al menos una neurotoxina botulínica para la obtención de un medicamento destinado a tratar o prevenir el o los dolores post-quimioterapia.

La invención ofrece ventajas determinantes, en particular la de evitar o prevenir el dolor después de un tratamiento con un agente anticanceroso y permitir así el aumento de las dosis de tratamiento sin aumentar el dolor.

Finalmente la invención tiene la ventaja de poder realizarse en cualquier industria, principalmente en la industria farmacéutica, veterinaria, cosmética.

De la lectura de la descripción y de los ejemplos siguientes, que se ofrecen de manera meramente ilustrativa y no limitante, se deducirán con claridad otras ventajas y características de la invención.

Por "dolor" en el sentido de la presente invención se entiende "cualquier experiencia desagradable emocional y sensorial asociada a un daño tlsular real o potencial, o descrita por el paciente en tales términos".

Por la expresión neurotoxina botulínica se entiende una toxina botulínica que es, o una proteína libre (es decir, libre de cualquier proteína complejante), o un complejo proteico, pudiendo dicho complejo proteico comprender por ejemplo hemaglutinina (proteína HA) asociada a toxina botulínica, o un fragmento proteico.

Por la expresión toxina botulínica se entiende una molécula que posee la actividad biológica de la toxina botulínica, que puede ser por ejemplo una proteína, un polipéptido, un péptido, una proteína de fusión, una proteína truncada, una proteína quimérica, una proteína mutada o una proteína recombinante.

Por la expresión actividad biológica de la toxina botulínica se entiende, en el sentido de la presente invención, una parálisis muscular, una inhibición de la exocitosis, en particular la exocitosis de la acetilcolina o de otro neurotransmisor.

Por proteína, polipéptido o péptido se entiende, en el sentido de la presente invención, un polímero de aminoácidos, naturales o no, levógiros o no, dextrógiros o no.

Por proteína quimérica se entiende, en el sentido de la presente invención, una proteína obtenida después de la asociación de diferentes tipos de moléculas, por ejemplo, después de la asociación de lípidos, glicolípidos, péptidos, polipéptidos, proteínas, glicoproteínas, carbohidratos, polisacáridos, ácidos nucleicos, poli(etilenglicol), etc.

La toxina botulínica, en particular la toxina botulínica de tipo A1 (Dysport® comercializada por Ipsen o Botox® comercializada por Allergan), se utiliza desde los años 8 en el ser humano para el tratamiento de enfermedades / trastornos diversos y variados. Entre las enfermedades / trastornos que se pueden tratar con la toxina botulínica se pueden citar, entre otros, trastornos musculares (por ejemplo blefaroespasmo, espasticidad en adultos o niños, o incluso tortícolis), migraña, dolor de origen muscular, diabetes, hiperhidrosis (o transpiración excesiva), hipersalivación o incluso arrugas.

El documento WO 1/7876A describe un tratamiento de dolores mediante la administración periférica de la toxina botulínica, incluidos los dolores debidos a una herida, intervención quirúrgica, infección, accidente o enfermedad, incluidos el cáncer y la diabetes, incluidas las enfermedades y trastornos neuropáticos, en los que el dolor no se debe principalmente a un espasmo o una condición hipertónica muscular.

La neurotoxina botulínica, pura o casi pura, se puede obtener a partir de un complejo proteico que comprende toxina botulínica, por ejemplo según el método descrito en Current topics in Microbiology and Immunology (1995), 195, p. 151-154. Una neurotoxina botulínica, pura o casi pura, se puede obtener por ejemplo mediante purificación de un medio de fermentación o caldo de cultivo que contiene una cepa de Clostridium Botulinum, y enriquecido por ejemplo en carne o en alimento proteico.

La presente invención tiene por objetivo en primer lugar la utilización de al menos una neurotoxina botulínica para la obtención de un medicamento destinado a tratar o prevenir el o los dolores post-quimioterapia mediante administración localizada por vía intramuscular, intradérmica o subcutánea que permite obtener un efecto generalizado, no siendo el o los dolores dolor(es) inducido(s) por tumores.

Preferiblemente, la presente invención no tiene por objetivo tratar los cánceres, ni los tumores, ni los dolores inducidos por tumores, en particular los dolores asociados a los tumores óseos.

Preferiblemente, el uso según la invención de al menos una neurotoxina botulínica para la obtención de un medicamento permite tratar o prevenir los dolores post-quimioterapia inducidos por un agente anticanceroso o sus sales o sus derivados.

Preferiblemente, el agente anticanceroso o sus sales o sus derivados se seleccionan de entre los compuestos siguientes o sus mezclas: taxanos, sales de platino, u otros agentes anticancerosos.

Preferiblemente, el agente anticanceroso o sus sales o sus derivados se seleccionan de entre taxanos como por ejemplo docetaxel, paclitaxel (taxol) o sus mezclas.

Preferiblemente, el agente anticanceroso o sus sales o sus derivados se seleccionan de entre sales de platino como por ejemplo cisplatino, oxaliplatino o carboplatino o sus mezclas.

Preferiblemente, el agente anticanceroso o sus sales o sus derivados se seleccionan de entre vincristina, vinblastina, etopósido, tenipósido, Ara-A (adenósido-arabinósido), Ara-C (citarabina), fluorouracilo, procarbazina, vinorelbina, gemcitabina,... [Seguir leyendo]

1.- Utilización de al menos una neurotoxlna botulínica para la obtención de un medicamento destinado a tratar o prevenir el o los dolores post-quimioterapia mediante administración localizada por vía intramuscular, intradérmica o subcutánea que permite obtener un efecto generalizado, no siendo el o los dolores dolor(es) inducido(s) por tumores.

2.- Utilización según la reivindicación 1, caracterizada por que el o los dolores post-quimioterapia son inducidos por un agente anticanceroso o sus sales.

3.- Utilización según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por que el o los dolores postquimioterapia están causados por un agente anticanceroso o sus sales seleccionados de entre los compuestos siguientes o sus mezclas: taxanos o las sales de platino.

4.- Utilización según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por que el o los dolores postquimioterapia están causados por un agente anticanceroso o sus sales seleccionados de entre docetaxel, paclitaxel (taxol) o sus mezclas.

5.- Utilización según la reivindicación 3, caracterizada por que el o los dolores post-quimioterapia están causados por un agente anticanceroso o sus sales seleccionados de entre cisplatlno, oxallplatlno o carboplatlno o sus mezclas.

6.- Utilización según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por que el o los dolores post- quimioterapia están causados por un agente anticanceroso o sus sales seleccionados de entre vincristina, vlnblastlna, etopósldo, tenipósido, Ara-A (adenósldo-arablnósido), Ara-C (citarabina), fluorouracllo, procarbazlna, vlnorelblna, gemcltablna, o Incluso productos o mezclas de productos como paclitaxel / carboplatlno, paclitaxel / antraclcllnas, paclitaxel / carboplatlno / gemcltablna, paclitaxel / estramustina, docetaxel / cisplatino, docetaxel / doxorrubicina, docetaxel / vinorelbina, docetaxel /trastuzumab, docetaxel / capecitabina o cisplatino / ciclofosfamida, cisplatino / irinotecan, carboplatino / topotecan, carboplatino / estramustina, etopósido / estramustina, vinblastina / estramustina.

7.- Utilización según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la neurotoxina botulínica se selecciona de entre las neurotoxlnas botulínlcas de tipo A, A1, A2, B, C, C1, D, E, F o G.

8 - Utilización según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la neurotoxina botulínica es la toxina botulínica de tipo A1.

9.- Utilización según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la neurotoxina botulínica está asociada a al menos un polisacárido o una mezcla de varios polisacáridos.

1.- Utilización según la reivindicación 9, caracterizada por que el polisacárido es 2-hidroxietil-almidón.

11. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la neurotoxina botulínica es una neurotoxina botulínica modificada que tiene al menos un aminoácido eliminado, modificado o reemplazado.

12.- Utilización según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la neurotoxina botulínica está asociada a al menos un tensioactivo o una mezcla de varios tensioactivos, seleccionados de entre tensioactivos catiónicos, aniónicos o no-iónicos.

13.- Utilización según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la neurotoxina botulínica está asociada a al menos un tensioactivo seleccionado de entre tensioactivos no-iónicos del grupo de los polisorbatos.

14.- Utilización según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la neurotoxina botulínica se administra en una dosis comprendida entre ,1 U y 15 U.

15.- Utilización según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por que el o los dolores postquimioterapia se originan en pacientes afectados de cánceres de colon, recto, mama, pulmón, páncreas, testículos, riñón, útero, ovario, próstata, piel, huesos, médula espinal así como pacientes afectados de sarcomas, carcinomas, fibroadenomas, neuroblastomas, leucemias, linfomas, o melanomas.