Uso de inhibidores de tirosina cinasa Syk para el tratamiento de trastornos proliferativos celulares.

Compuesto para su uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo celular en un sujeto,

siendo dicho compuesto el enantiómero S de la fórmula I:**Fórmula**

en la que:

la línea de puntos representa un enlace sencillo o uno doble;

R5 y R5' son independientemente H u OH;

X es -CH2O, -CH2CH2O, -CH(CH3)CH2O o -CH2CH(CH3)O;

Z es -CH2CH2O, -CH(CH3)CH2O o -CH2CH(CH3)O;

m es 1; y

n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 o 50;

o una sal farmacéuticamente eficaz del mismo en el que el trastorno proliferativo celular es cáncer de colon.

Uso de inhibidores de tirosina cinasa Syk para el tratamiento de trastornos proliferativos celulares

La Invención se refiere a compuestos y a su uso en el tratamiento de trastornos proliferativos celulares, más específicamente cáncer de colon.

Las proteínas tirosina cinasa (PTK) son enzimas que catalizan la fosforilación de residuos de tirosina. Hay dos clases principales de PTK: PTK receptoras y PTK celulares o no receptoras. Estas enzimas están implicadas en rutas de señalización celular y regulan funciones celulares clave tales como proliferación, diferenciación, señalización antiapoptótica y excrecencia de neuritas. La activación no regulada de estas enzimas, a través de mecanismos tales como mutaciones puntuales o sobreexpresión, puede conducir a diversas formas de cáncer así como a estados proliferativos benignos.

Más del 70% de los oncogenes y protooncogenes conocidos Implicados en cáncer codifican para PTK. La importancia de las PTK en salud y enfermedad se pone de relieve adlclonalmente por la existencia de aberraciones en la señalización de PTK que se producen en enfermedades Inflamatorias y diabetes.

Las PTK receptoras presentan un dominio de unión a ligando extracelular, un dominio transmembrana y un dominio catalítico intracelular. El dominio transmembrana ancla el receptor en la membrana plasmática, mientras que el dominio extracelular se une a factores de crecimiento. De manera característica, los dominios extracelulares están compuestos por uno o más motivos estructurales Identificabas, que Incluyen reglones ricas en clsteína, dominios de tipo fibronectlna III, dominios de tipo inmunoglobullna, dominios de tipo EGF, dominios de tipo cadherina, dominios de tipo kringle, dominios de tipo factor VIII, reglones ricas en glicina, reglones ricas en leuclna, reglones ácidas y dominios de tipo dlscoidina.

Los dominios cinasa ¡ntracelulares de PTK receptoras pueden dividirse en dos clases: los que contienen un tramo de aminoácidos que separa el dominio cinasa y aquéllos en los que el dominio cinasa es continuo. La activación de la cinasa se logra mediante la unión del ligando al dominio extracelular, que induce la dimerización de los receptores. Los receptores activados de este modo pueden autofosforilar residuos de tirosina fuera del dominio catalítico por medio de fosforilación cruzada. Los resultados de esta autofosforilación son la estabilización de la conformación activa del receptor y la creación de sitios de unión de fosfotirosina para proteínas que transducen señales dentro de la célula. Las proteínas de señalización que se unen al dominio intracelular de tirosina cinasas receptoras de una manera dependiente de fosfotirosina incluyen RasGAP, PI3-cinasa, fosfolipasa Cy, fosfotirosina fosfatasa SHP y proteínas adaptadoras tales como Shc, Grb2 y Crk.

En contraposición a las PTK receptoras, las PTK celulares se ubican en el citoplasma, el núcleo o están ancladas a la cara interna de la membrana plasmática. Se agrupan en ocho familias: SRC, JAK, ABL, FAK, FPS, CSK, SYK y BTK. Con la excepción de dominios cinasa homólogos (dominios Src homología 1, o SH1), y algunos dominios de interacción proteína-proteína (dominios SH2 y SH3), tienen poco en común, estructuralmente. De las PTK celulares cuyas funciones se conocen, muchas, tales como SRC, están implicadas en crecimiento celular. En cambio, las PTK FPS están Implicadas en diferenciación, las PTK ABL están implicadas en inhibición del crecimiento y la actividad de FAK está asociada con adhesión celular. Algunos miembros de la ruta del receptor de citocinas interaccionan con JAK, que fosforilan los factores de transcripción, STAT. Todavía otras PTK activan rutas cuyos componentes y funciones quedan por determinarse.

Syk es una tirosina cinasa no receptora relacionada con ZAP-70 que está implicada en la señalización a partir del receptor de células B y el receptor de IgE. Syk se une a motivos ITAM dentro de estos receptores, e inicia la señalización a través de las rutas de señalización de Ras, Pl 3-cinasa y PLCg. Syk también se expresa ampliamente en células hematopoyéticas. Está implicada en el acoplamiento de inmunorreceptores activados a acontecimientos de señalización posteriores que median en diversas respuestas celulares incluyendo proliferación, diferenciación y fagocitosis. Se ha notificado expresión de Syk en líneas celulares de origen epitelial, pero su función en estas células sigue siendo desconocida. Syk se expresa comúnmente en tejido de mama humano normal, lesiones de mama benignas y líneas celulares de cáncer de mama poco tumorigénicas. Se cree que Syk es un potente modulador del crecimiento de células epiteliales y un posible supresor de tumores en carcinomas de mama humanos.

ZAP-70 es una tirosina cinasa no receptora de la familia Syk. ZAP-70 está implicada en la señalización del receptor de células T a través de su reclutamiento a complejos de receptores de células T una vez que se activan las células T mediante células presentadoras de antígeno. ZAP-70, una vez activada, fosforila y activa varias dianas posteriores, incluyendo SLP-76 y LAT. ZAP-70 se ha identificado como el biomarcador más reciente para el pronóstico de leucemia linfocítica crónica (LLC).

El documento WO 2005/092305 se refiere a compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades e infecciones virales. El documento WO 03/000688 se refiere a compuestos para su uso en el tratamiento del cáncer de colon.

Hay una necesidad en la técnica de desarrollar potentes compuestos que son eficaces en el tratamiento, la prevención y el control de trastornos prollferativos celulares, y más específicamente en trastornos mediados por tlroslna cinasa Syk.

El alcance de la invención se define mediante las reivindicaciones.

Según un aspecto de la presente Invención, se proporciona por tanto un compuesto para su uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo celular en un sujeto, siendo dicho compuesto el enantiómero S de un compuesto representado por la estructura de fórmula I:

en la que:

la línea de puntos representa un enlace sencillo o uno doble; y R5 y R5' son independientemente H, OH u OR6, en el que R6 es un alquilo C1-C4 lineal o ramificado; X es -CH2O, -CH2CH2O, -CH(CH3)CH20 o -CH2CH(CH3)0; Z es -CH2CH20,-CH(CH3)CH20 o -CH2CH(CH3)0; m es 1; y n es un número entero de 1-50, o una sal farmacéuticamente eficaz del mismo, en el que el trastorno proliferativo celular es cáncer de colon.

Según aún otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un enantiómero S del compuesto representado por la estructura de fórmula I definida anteriormente en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno proliferativo celular, que comprende cáncer de colon.

En algunas realizaciones, n puede ser un número entero de desde 1-25. Por ejemplo, n puede ser 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24 o 25. Preferiblemente, n es 1,2 o 7.

En otra realización, la invención comprende el uso de las sales o hidratos del compuesto de fórmula I. En una realización, X puede ser -CH2O.

Además, la invención proporciona un compuesto para su uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo celular que comprende cáncer de colon, usando un enantiómero S de un compuesto representado por la estructura de fórmula II:

ZnH

en la que la línea de puntos representa un enlace sencillo o uno doble; R5 y Rs' son independientemente H, OH u OR6 (en el que R6 es un alquilo C1-C4 lineal o ramificado); Z es - CH2CH2O, -CH(CH3)CH20 o -CH2CH(CH3)0; y n es un número entero de 1 -25. Por ejemplo, n puede ser 1,2,3, 4, 5, 6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19, 20, 21, 22, 23, 24 o 25. Preferiblemente, n es 1, 2 o 7. En otra realización, la invención proporciona las sales o hidratos del compuesto presentado por la estructura de fórmula II. En una realización, Z es -CH(CH3)CH20.

Además, la invención proporciona un compuesto para su uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo celular que comprende cáncer de colon, usando un enantiómero S de un compuesto representado por la estructura de fórmula III:

(M)

en la que la línea de puntos representa un enlace sencillo o uno doble; Rs y Rs' son independientemente H, OH u OR6 (en el que R6 es un alquilo C1-C4 lineal o ramificado); Z es - CH2CH2O, -CH(CH3)CH20 o -CH2CH(CH3)0; y n es un número entero de 1 -25. Por ejemplo, n puede ser 1,2,3, 4, 5, 6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19, 20, 21,22, 23, 24 o 25. Preferiblemente, n es 1,2 o 7.

En otra realización, la invención proporciona las sales o hidratos del compuesto presentado por la... [Seguir leyendo]