Bencenopropanamida N-sustituida o derivados de bencenopropenamida para su uso en el tratamiento del dolor.

Compuesto para su uso en el tratamiento o la profilaxis del dolor,

compuesto que se representa por la fórmula I:

en la que:

la línea discontinua representa un enlace sencillo o uno doble; y R5 y R5' son independientemente -H, -OH o -OR6, donde R6 es un alquilo C1-C4 lineal o ramificado; X es -O-, -CH2O- -CH2CH2O-,

-CH(CH3)CH2O- o -CH2CH(CH3)O-; Z es -CH2CH2O-, -CH(CH3)CH2O- o -CH2CH(CH3)O-;

m es 1; y n es un número entero de 1-50; o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo

Bencenopropanamida N-sustituida o derivados de bencenopropenamida para su uso en el tratamiento del dolor

La presente Invención se refiere al tratamiento o la profilaxis del dolor y proporciona un método para tratar o prevenir el dolor así como el uso de determinados compuestos en la fabricación de medicamentos para el tratamiento o la profilaxis del dolor en seres humanos y animales no humanos.

El dolor es una respuesta experiencial de múltiples facetas o de múltiples dimensiones, a una variedad de estados de estímulo. El dolor se define por la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP) como "una experiencia sensitiva y emocional desagradable asociada con daño tisular real o potencial, o descrito en función de tal daño".

El dolor en animales es frecuentemente el resultado de nocicepción, es decir, actividad en el sistema nervioso que resulta de la estimulación de nociceptores. El dolor neuropático se diferencia del dolor nociceptivo en que éste implica daño al nervio dando como resultado sensación de dolor. En el dolor central, el dolor se genera en el cerebro a partir de alguna forma de lesión. Ocasionalmente, el dolor puede ser psicogénico, es decir, producido por enfermedad mental.

El dolor puede ser agudo o crónico. El dolor agudo se produce habltualmente por daño, Infección y/o Inflamación de tejido blando entre otras causas. El dolor agudo sirve para alertar tras una lesión o disfunción del organismo. El dolor crónico puede no tener causa evidente o puede producirse por una enfermedad o desequilibrio en desarrollo. El dolor crónico se define como la enfermedad del dolor; su origen, duración, intensidad y síntomas específicos pueden variar.

La experiencia de dolor fisiológico puede agruparse según el origen y los nociceptores relacionados. El dolor cutáneo se produce por lesión a la piel o tejidos superficiales. Los nociceptores cutáneos terminan justo por debajo de la piel, y debido a la alta concentración de terminaciones nerviosas, producen un dolor localizado bien definido de corta duración. Los ejemplos de lesiones que producen dolor cutáneo Incluyen cortes con papel, cortes menores, quemaduras (de primer grado) menores y laceraciones. El dolor somático se origina a partir de ligamentos, tendones, huesos, vasos sanguíneos y nervios. Se detecta con nociceptores somáticos. La escasez de receptores de dolor en estas áreas produce un dolor sordo, mal localizado de mayor duración que el dolor cutáneo; los ejemplos Incluyen esguinces y fracturas de huesos. El dolor miofascial se produce habitualmente por puntos desencadenantes en músculos, tendones y fascla y puede ser local o referido. El dolor visceral se origina a partir de las visceras u órganos del organismo. Los nociceptores viscerales están ubicados dentro de los órganos y cavidades internas del organismo. La escasez aún mayor de nociceptores en estas áreas produce un dolor que es habitualmente más intenso y de mayor duración que el dolor somático. El dolor visceral es extremadamente difícil de localizar, y varias lesiones al tejido visceral muestran dolor "referido", donde la sensación se localiza en un área completamente no relacionada con el sitio de la lesión. El dolor de miembro fantasma, un tipo de dolor referido, es la sensación de dolor de un miembro que se ha perdido o para el que una persona ya no recibe señales físicas. El dolor neuropático puede producirse como resultado de lesión o enfermedad al propio tejido nervioso. Esto puede alterar la capacidad de los nervios sensitivos para transmitir información correcta al tálamo, y por tanto el cerebro interpreta estímulos dolorosos aun cuando no existe causa psicológica desconocida obvia para el dolor.

El dolor agudo se trata habitualmente de manera simultánea con productos farmacéuticos o técnicas apropiadas para eliminar la causa y productos farmacéuticos o técnicas apropiadas para controlar la sensación de dolor, comúnmente analgésicos.

Los analgésicos se incluyen en tres categorías: analgésicos opioides (narcóticos), analgésicos no opioides y analgésicos adyuvantes. Los analgésicos opioides son analgésicos potentes que están químicamente relacionados con la morfina. Sin embargo, los opioides tienen muchos efectos secundarios, que pueden producirse más probablemente en personas con determinados trastornos: insuficiencia renal, un trastorno del hígado, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), demencia u otro trastorno cerebral. Somnolencia, estreñimiento, náuseas, vómito y picazón son comunes cuando se inicia un tratamiento con opioides. Además de la morfina, los analgésicos opioides conocidos en el momento de redactar este documento incluyen codeína, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metadona, oxicodona, oximorfona, pentazocina y propoxifeno.

También se dispone de una variedad de analgésicos no opioides en el momento de redactar este documento. A menudo son eficaces para el dolor de leve a moderado. La mayoría de analgésicos no opioides se clasifican como fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Un ejemplo de un analgésico que no es un AINE es el acetaminofeno, que se conoce comúnmente como paracetamol. El acetaminofeno no tiene sustancialmente propiedades antiinflamatorias.

Los AINE se usan para tratar dolor de leve a moderado y pueden combinarse con opioides para tratar dolor de moderado a intenso. Los AINE no sólo alivian el dolor, sino que también reducen la inflamación que a menudo acompaña y empeora el dolor. Aunque se usan ampliamente, los AINE también pueden tener efectos secundarios,

algunas veces graves, incluyendo problemas en el tracto digestivo, problemas de hemorragias, problemas relacionados con retención de fluidos y aumento del riesgo de trastornos del corazón y de vaso sanguíneo. Los AINE actuales Incluyen aspirina, ¡buprofeno, ketoprofeno, naproxeno, inhibidores de cox-2 tales como celecoxib, trlsallcllato de colina y magnesio, diflunisal, salsalato, diclofenaco, etodolaco, fenoprofeno, flurbiprofeno, ¡ndometaclna, ketorolaco, meclofenamato, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, oxaprozina, piroxicam, sullndaco y tolmetlna.

Los analgésicos adyuvantes Incluyen antidepresivos tales como, por ejemplo, imipramina, amitriptilina, bupropión, deslpramlna, fluoxetina y venlafaxina; anticonvulsivos (tales como carbamazepina, gabapentina y pregabalina) y anestésicos locales orales y tópicos.

En el tratamiento del dolor crónico, se usa a menudo la "Escalera Analgésica de Tres Peldaños" desarrollada por la Organización Mundial de la Salud. Para el dolor leve, pueden emplearse acetaminofeno, aspirina u otros AINE. Para el dolor de leve a moderado, se emplean opioides semanales tales como codeína y dlhidrocodeína en combinación con acetaminofeno, aspirina u otros AINE. En el caso de dolor de moderado a Intenso, pueden administrarse opioides fuertes tales como morfina, diamorfina o fentanilo, hidromorfona, metadona, oxicodona o fenazocina en combinación con acetaminofeno, aspirina u otros AINE.

Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos alternativos para el tratamiento o la profilaxis del dolor. En particular, un objeto de la presente invención es proporcionar AINE alternativos para el tratamiento o la profilaxis del dolor y para reducir la inflamación. De manera deseable, los compuestos de la invención deben no tener o no tener sustancialmente actividad sobre el sistema nervioso central.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar un método alternativo para el tratamiento o la prevención del dolor.

Según un aspecto de la presente invención, se proporcionan por tanto compuestos para su uso en el tratamiento o la prevención del dolor, compuestos que pueden representarse por la fórmula general I a continuación:

la línea discontinua representa un enlace sencillo o uno doble; y Rs y Rs son independientemente -H, -OH o -OR6, donde R6 es un alquilo C1-C4 lineal o ramificado;

X es -O-, -CH2O-, -CH2CH2O-, -CH(CH3)CH2- o -CH2CH(CH3)-;

Z es -CH2CH2-,-CH(CH3)CH2- o -CH2CH(CH3)-; m es 1; y n es un número entero de 1-5.

De manera adecuada, dichos compuestos pueden ser los enantiómeros S de los compuestos representados por la fórmula I anterior. La invención también comprende el uso de los hidratos y sales farmacéuticamente aceptables respectivos de los compuestos de fórmula I.

Los compuestos de la presente invención pueden usarse para el tratamiento o la profilaxis del dolor agudo o crónico. Por ejemplo, los compuestos pueden usarse para el tratamiento del dolor noclceptlvo tal como, por ejemplo, dolor cutáneo, dolor somático, dolor miofascial, dolor visceral, dolor del miembro fantasma o dolor neuropático. Los compuestos... [Seguir leyendo]

Compuesto para su uso en el tratamiento o la profilaxis del dolor, compuesto que se representa por la fórmula I:

2.

3.

4.

en la que:

la línea discontinua representa un enlace sencillo o uno doble; y Rs y Rs son independientemente -H, -OH o -ORe, donde R6 es un alquilo C1-C4 lineal o ramificado; X es -O-, -CH2O- -CH2CH2O-, -CH(CH3)CH2- o -CH2CH(CH3)-; Z es -CH2CH2O-, -CH(CH3)CH2- o -CH2CH(CH3)-;

m es 1; y n es un número entero de 1-5; o un hidrato sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Compuesto para el uso según la reivindicación 1, para el tratamiento del dolor agudo o crónico o para el tratamiento del dolor nociceptivo o dolor neuropático.

Compuesto para el uso según cualquier reivindicación anterior, en el que X es -CH2O-.

Compuesto para el uso según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se representa por la fórmula II:

ZnH

(II)

en la que n, Z, Rs y Rs son tal como se definieron en la reivindicación 1.

5. Compuesto para el uso según cualquier reivindicación anterior, en el que Z es -CH(CH3)CH2-.

6. Compuesto para el uso según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se representa por la fórmula

7. Compuesto para el uso según cualquier reivindicación anterior, en el que Rs es H u OH y/o en el que Rs es H u OH.

8. Compuesto para el uso según cualquier reivindicación anterior, en el que n es un número entero de 1-25,

preferiblemente de 5-9 o de 15-19.

9. Compuesto para el uso según cualquier reivindicación anterior, en el que n es 1, 2 ó 7.

1. Compuesto para el uso según la reivindicación 1, compuesto que se representa por la fórmula IV V VI o

Vil:

(IV)

en las que R es un polímero de -CH2CH2O-, -CH(CH3)CH2- o -CH2CH(CH3)- que tiene n unidades, en el que n es un número entero de 1-5, preferiblemente en el que n es 1, 2 ó 7.

11. Compuesto para el uso según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto comprende

12.

13.

14.

en el que Z es -CH(CH3)CH2- y n es 7.

Composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o la profilaxis del dolor, comprendiendo dicha composición una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos reivindicados según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, opcionalmente junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, preferiblemente en la que dicha composición comprende:

(i) dicho uno o más compuestos en forma sustancialmente pura, consistiendo dicha forma sustancialmente pura en al menos el 95% en peso de dicho uno o más compuestos y hasta el 5% en peso de polialquilenglicol libre, siendo la cantidad total en dicha forma de dicho uno o más compuestos y dicho polialquilenglicol libre el 1% en peso; o

(ii) dicho uno o más compuestos en forma parcialmente pura, consistiendo dicha forma parcialmente pura en aproximadamente el 5-6% en peso del uno o más compuestos y aproximadamente el 95-4% en peso de polialquilenglicol libre, siendo la cantidad total el 1% en peso.

Composición farmacéutica para el uso según la reivindicación 12, en la que dicha composición se formula como una forma farmacéutica unitaria, que comprende preferiblemente desde ,1 hasta aproximadamente 5 mg del uno o más compuestos.

Composición farmacéutica para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 12-13, que se formula para administración oral.

15. Composición farmacéutica para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 12-14, composición que comprende una pluralidad de compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, teniendo dichos 35 compuestos valores respectivos diferentes de m o n, preferiblemente en la que el valor medio de n para

dicha pluralidad de compuestos está en el intervalo de n = 1-2, 5-9 ó 15-19.