Uso de IGFBP-7 en la evaluación de la insuficiencia cardíaca.

Un método in vitro para evaluar la insuficiencia cardiaca en un individuo que comprende las etapas de

a) medir en una muestra obtenida del individuo la concentración de la proteína marcadora proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 7 (IGFBP-7),

y

b) evaluar la insuficiencia cardíaca mediante la comparación de la concentración determinada en la etapa (a) con la concentración de esta proteína marcadora, establecida en una muestra control, en el que un aumento del valor de IGFBP-7 es indicativa de insuficiencia cardiaca,

que además se caracteriza porque dicha muestra se selecciona entre el grupo que consiste en suero, plasma y sangre total.

Uso de IGFBP-7 en la evaluación de la Insuficiencia cardíaca Campo de la Invención

La presente invención se refiere a un método in vitro para evaluar la insuficiencia cardiaca en un individuo, que comprende las etapas de a) medir en una muestra obtenida del individuo la concentración de la proteína marcadora proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 7 (IGFBP-7 ), b) opcionalmente medir en la muestra la concentración de una o más proteínas marcadoras de la insuficiencia cardíaca distintas, y evaluar la insuficiencia cardíaca mediante la comparación de la concentración determinada en la etapa (a), y opcionalmente la(s) concentración(es) determinada(s) en la etapa (b), con la concentración de esta proteína marcadora o estas proteínas marcadoras según lo establecido en una muestra de control, en el que un aumento del valor de IGFBP y, opcionalmente, de otra(s) proteína(s) marcadora(s) es indicativa de insuficiencia cardiaca, que además se caracteriza porque dicha muestra se selecciona de entre el grupo que consiste en suero, plasma y sangre total. También se reivindican el uso de IGFBP-7 como una proteína marcadora en la evaluación de la insuficiencia cardíaca y de una combinación de marcadores que comprenda la IGFBP-7.

Antecedentes de la invención

La insuficiencia cardiaca (IC) es un problema importante y creciente de salud pública. En los Estados Unidos, por ejemplo, aproximadamente 5 millones de pacientes tienen IC y más de 550.000 pacientes son diagnosticados de IC por primera vez cada año (en: American Heart Association, Heart Disease and Stroke Statistics: 2005 Update, Dallas, Texas, American Heart Association (2005)). Del mismo modo, las estadísticas estadounidenses muestran que la IC es la razón principal de entre 12 y 15 millones de consultas y 6,5 millones de días de hospitalización por año. De 1990 a 1999, el número anual de hospitalizaciones ha aumentado de aproximadamente 810.000 a más de 1 millón de IC como diagnóstico primario y 2,4 a 3,6 millones de dólares para la IC como diagnóstico primario o secundario. En 2001, cerca de 53.000 pacientes murieron de IC como causa primaria. La insuficiencia cardíaca es principalmente una enfermedad de ancianos, y por tanto el ampliamente reconocido "envejecimiento de la población" también contribuye al aumento de la incidencia de IC. La incidencia de la IC se aproxima al 10 por 1000 en la población después de los 65 años. Sólo en los EE UU., los costos directos e indirectos estimados totales de la IC en 2005 fueron de aproximadamente 27,9 billones de dólares y aproximadamente 2.9 billones de dólares se gastan al año en medicamentos para el tratamiento de la IC (cf. la estadística de la AHA citada anteriormente).

Insuficiencia cardíaca

La insuficiencia cardíaca se caracteriza por una pérdida en la capacidad del corazón para bombear tanta sangre como el cuerpo necesita. La insuficiencia no significa que el corazón ha dejado de bombear, sino que no logra bombear sangre tan eficazmente como debería.

La NYHA [New York Heart Association] y la ACC/AHA [American Association of Cardiolody/ American Heart Association] han establecido dos clases funcionales de IC para evaluar la progresión de la enfermedad. El esquema de clasificación de la NYHA tiene cuatro clases de estado de la enfermedad: la clase 1 es asintomática en cualquier nivel de esfuerzo, la clase 2 es sintomática en el ejercicio intenso, y las clases III y IV son sintomáticas en ejercicio ligero y sin esfuerzo, respectivamente.

En el esquema de cuatro etapas de la ACC/AHA, la etapa A es sintomática, pero es de riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca, en la etapa B hay evidencia de disfunción cardíaca asintomática, en la etapa C hay evidencia de disfunción cardíaca con síntomas, y en la Etapa D el sujeto tiene síntomas de IC a pesar del tratamiento máximo.

Etiología de la IC

Médicamente, la insuficiencia cardíaca (IC) se debe apreciar como una enfermedad compleja. Puede ser causada por la ocurrencia de un evento que la dispare, como un infarto de miocardio (ataque al corazón) o ser secundaria a otras causas, como la hipertensión, la diabetes o malformaciones cardiacas como una enfermedad valvular. El infarto de miocardio u otras causas de IC resultan en una disminución inicial en la capacidad de bombeo del corazón, por ejemplo por daños en el músculo cardíaco. Esta disminución de la capacidad de bombeo puede no ser perceptible inmediatamente, debido a la activación de uno o más mecanismos compensatorios. Sin embargo, se ha encontrado que la progresión de la IC que es independiente del estado hemodinámico del paciente. Por lo tanto, los cambios perjudiciales causados por la enfermedad están presentes y en curso, incluso mientras el paciente permanece asintomático. De hecho, los mecanismos compensatorios que mantienen una función cardiovascular normal durante las fases tempranas de la IC en realidad pueden contribuir a la progresión de la enfermedad a largo plazo, por ejemplo, al ejercer efectos nocivos sobre el corazón y su capacidad para mantener un nivel suficiente de flujo de sangre en la circulación.

Algunos de los más Importantes cambios fisiopatológlcos que se producen en la IC son (i) la activación del eje hipotalámico-pituitario-adrenal, (ii) la disfunción endotelial slstémica y (iii) la remodelación del miocardio.

(I) las terapias dirigidas específicamente a contrarrestar la activación del eje hipotalámico-pituitario-adrenal incluyen los agentes bloqueadores beta-adrenérgicos (B-bloqueantes), los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), ciertos bloqueadores de los canales de calcio, nitratos y los agentes bloqueadores de endotelina-1. Los bloqueadores de los canales de calcio y los nitratos, aunque producen una mejoría clínica no se ha demostrado claramente que prolonguen la supervivencia, mientras que los B-bloqueantes e inhibidores ACE se ha demostrado que prolongan significativamente la vida, al igual que los antagonistas de la aldosterona. Los estudios experimentales que utilizan agentes bloqueantes de endotelina-1 han demostrado un efecto beneficioso.

(ii) la disfunción endotelial sistémica es una característica bien reconocida de la IC y está claramente presente en el momento en el que se presentan señales de disfunción ventricular izquierda. La disfunción endotelial es importante con respecto a la íntima relación de la microcirculación miocárdica con los miocitos cardíacos. La evidencia sugiere que la disfunción microvascular contribuye significativamente a la disfunción de los miocitos y los cambios morfológicos que conducen a la progresiva insuficiencia miocárdica.

En términos de fisiopatología subyacente, la evidencia sugiere que la disfunción endotelial puede ser causada por una carencia relativa de NO que puede atribuirse a un aumento en la formación vascular de 02 por una oxidasa dependiente de NADH y el posterior exceso de recogida de NO. Los factores que contribuyen al aumento de producción de 02 incluyen el aumento del tono simpático, la noradrenalina, la angiotensina II, endotelina-1 y TNF-a. Además, los niveles de IL-10, una citocina antiinflamatoria clave, se encuentran inadecuadamente bajos en relación con los niveles de TNF-a. Actualmente se cree que los niveles elevados de TNF-a, con citoquinas proinflamatorias asociadas, incluyendo la IL-6 y los receptores de TNF-a soluble, desempeñan un papel importante en la evolución de la IC al causar una disminución de la contractilidad miocárdica, dilatación biventricular e hipotensión, y están probablemente implicados en la activación y disfunción endoteliales. También se cree que el TNF-a puede desempeñar un papel en el desgaste muscular, hasta el momento sin explicación, que se produce en pacientes con IC grave. Los estudios preliminares en un pequeño número de pacientes en terapia con receptor de TNF soluble han indicado mejoras en la clasificación funcional de la NYHA y en el bienestar del paciente, medido mediante índices de calidad de vida.

(iii) la remodelación miocárdica es un proceso complejo que acompaña la transición de la insuficiencia cardíaca de asintomática a sintomática, y puede describirse como una serie de cambios adaptativos en el miocardio, como alteraciones en la forma, masa y volumen ventricular (Piano, MR, et al., J. Cardiovasc Nurs 14 (2000) 1-23; Molkentin, JD, Ann Rev. Physiol 63 (2001) 391-426). Los principales componentes de la remodelación miocárdica son alteraciones en la biología de los miocitos, como una hipertrofia de los miocitos, pérdida de miocitos por necrosis o apoptosis, alteraciones en la matriz extracelular y alteraciones en la geometría de la cámara ventricular izquierda. No está claro si la remodelación... [Seguir leyendo]

1. Un método in vitro para evaluar la Insuficiencia cardiaca en un Individuo que comprende las etapas de

a) medir en una muestra obtenida del Individuo la concentración de la proteína marcadora proteína de unión al factor de crecimiento similar a la Insulina 7 (IGFBP-7), y

b) evaluar la insuficiencia cardíaca mediante la comparación de la concentración determinada en la etapa (a) con la concentración de esta proteína marcadora, establecida en una muestra control, en el que un aumento del valor de IGFBP-7 es indicativa de Insuficiencia cardiaca,

que además se caracteriza porque dicha muestra se selecciona entre el grupo que consiste en suero, plasma y sangre total.

2. El método in vitro según la reivindicación 1, que comprende además la medición de una o más proteínas marcadoras de Insuficiencia cardíaca adicionales, seleccionadas del grupo que consiste en un marcador de péptido natriurético, un marcador de la troponina cardíaca y un marcador de Inflamación.

3. El método in vitro según la reivindicación 2, que se caracteriza además porque dicha una o más proteínas marcadoras adicionales es NT-proBNP.

4. El método in vitro según la reivindicación 2, que se caracteriza además porque dicha una o más proteínas marcadoras adicionales es la troponina T.

5. La utilización de la proteína IGFBP-7 como una molécula marcadora en la evaluación in vitro de la insuficiencia cardiaca, en la que la detección de un aumento del nivel de IGFBP-7 en una muestra obtenida de un individuo en comparación con una muestra de control es indicativa de insuficiencia cardíaca, y que se caracteriza además porque dicha muestra se selecciona entre el grupo que consiste en suero, plasma y sangre total.

6. La utilización de una combinación de marcadores que comprende la proteína IGFBP-7 y una o más proteínas marcadoras de la Insuficiencia cardíaca adicionales en la evaluación in vitro de la insuficiencia cardiaca, en la que la que la detección de un aumento del nivel de IGFBP-7 en una muestra obtenida a partir de una individuo en comparación con una muestra de control es Indicativo de Insuficiencia cardiaca, que se caracteriza además porque dicha muestra se selecciona entre el grupo que consiste en suero, plasma y sangre total.

7. La utilización de la combinación de marcadores de acuerdo con la reivindicación 6, en la que una o más de las proteínas marcadoras adicionales se seleccionan entre el grupo que consiste en un marcador de péptido natriurético, un marcador de la troponina cardíaca y un marcador de inflamación.

8. La utilización de una combinación de marcadores de acuerdo con la reivindicación 7 que comprende al menos IGFBP-7 y NT-proBNP.