Uso de anticuerpo anti-VEGF en combinación con quimioterapia para tratar cáncer de mama.

Un anticuerpo anti-VEGF para uso en un procedimiento de tratamiento de cáncer de mama localmente recurrente o metastásico en un sujeto,

comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto un régimen de tratamiento que comprende una cantidad eficaz de al menos un producto quimioterapéutico y un anticuerpo anti-VEGF, en el que dicho sujeto no ha recibido ninguna quimioterapia por cáncer de mama localmente recurrente o metastásico, y/o no ha recibido quimioterapia complementaria anterior por recurrencia en 12 meses o menos desde la última dosis; y en el que la quimioterapia del régimen de tratamiento comprende la administración de FEC: 5-fluorouracilo, epirubicina y ciclofosfamida o FAC: 5-fluorouracilo, doxorubicina y ciclofosfamida o AC: doxorubicina y ciclofosfamida o EC: epirubicina y ciclofosfamida; y en el que el régimen de tratamiento alarga eficazmente la supervivencia libre de progresión del sujeto.

Uso de anticuerpo anti-VEGF en combinación con quimioterapia para tratar cáncer de mama CAMPO DE LA INVENCION

Esta invención se refiere en general al tratamiento de enfermedades humanas y afecciones patológicas. Más específicamente, la invención se refiere a la terapia antiangiogénica, sola o en combinación con otras terapias anticancerosas, para el tratamiento de cáncer de mama.

ANTECEDENTES

El cáncer sigue siendo una de las amenazas más mortales para la salud humana. En los EE.UU., el cáncer afecta a casi 1,3 millones de pacientes nuevos cada año, y es la segunda causa principal de muerte después de las enfermedades cardiacas, dando cuenta de aproximadamente 1 de cada 4 muertes. El cáncer de mama es la segunda forma más común de cáncer y la segunda causa principal de mortalidad por cáncer entre las mujeres estadounidenses.

Se ha predicho también que el cáncer puede superara las enfermedades cardiovasculares como causa número uno de muerte en 5 años. Los tumores sólidos son responsables de la mayoría de esas muertes. Aunque ha habido avances significativos en el tratamiento médico de ciertos cánceres, la tasa de supervivencia global a los 5 años para todos los cánceres ha mejorado solo aproximadamente un 1 % en los últimos 2 años. Los cánceres, o tumores malignos, se metastatizan y crecen rápidamente de manera descontrolada, haciendo extremadamente difícil la detección y tratamiento a tiempo.

El cáncer de mama es una enfermedad que mata muchas mujeres cada año en los Estados Unidos. Según la American Cáncer Society, aproximadamente 4. mujeres morirán por esta enfermedad en 28. Se diagnostican más de 18. nuevos casos de cáncer de mama anualmente, y se estima que una de cada ocho mujeres desarrollará cáncer de mama. Estos números indican que el cáncer de mama es una de las enfermedades más peligrosas a que se enfrentan las mujeres actualmente.

El cáncer de mama metastásico es generalmente incurable, consiguiendo solo unas pocas pacientes la supervivencia a largo plazo después de quimioterapia estándar. Greenberg ef al., J. Clin. Oncol. 14: 2197-225 (1996).

Los conocimientos de la biología básica del cáncer de mama se han ampliado exponencialmente durante las últimas tres décadas, teniendo algunos impacto sobre la terapia. Un ensayo de fase II abierto multinacional de 222 mujeres con cáncer de mama metastásico que sobreexpresa HER2 encontró una tasa de respuesta del 15 % con seis remisiones completas confirmadas usando un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante (trastuzumab, también conocido como Herceptin®, Genentech, South San Francisco) dirigido contra FIER2 (Cobleigh et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 17: 97 (1998)). Un ensayo de fase III aleatorizado evaluó la seguridad y eficacia de añadir Herceptin a quimioterapia de primera línea con paclitaxel o la combinación de doxorubicina más ciclofosfamida. La tasa de respuesta total y el tiempo hasta la progresión mejoraron significativamente con la adición de Herceptin a la quimioterapia en comparación con quimioterapia sola (Slamon ef al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 17: 98 (1998)). De forma más importante, la adición de Herceptin prolongó la supervivencia global (Norton ef al., Proc. Am. Soc. Clin. OncoL 18:127a (1999)).

Aunque el trastuzumab es el primer agente terapéutico de base biológica novedoso aprobado para el tratamiento de una subpoblación de pacientes de cáncer que tienen cánceres que sobreexpresan HER2, varios otros enfoques se han mostrado prometedores y han entrado en el uso clínico. Hay estimaciones de que el 75 % de las mujeres con cáncer de mama metastásico recién diagnosticado son negativas de HER2. Los compuestos que inhiben la angiogénesis han generado un interés particular para llegar a poblaciones de cáncer de mama adicionales y han sido y son el objeto de ensayos clínicos tanto en los EE.UU. como en el extranjero.

La angiogénesis es un evento celular importante en que las células endoteliales vasculares proliferan, se recortan y reorganizan, formando nuevos vasos a partir de la red vascular preexistente. Existen evidencias convincentes de que el desarrollo de un suministro vascular es esencial para procesos proliferativos normales y patológicos (Folkman y Klagsbrun, Science 235: 442-447(1987)). El suministro de oxígeno y nutrientes, así como la retirada de productos catabólicos, representan etapas limitantes de la velocidad en la mayoría de procesos de crecimiento que aparecen en organismos multicelulares.

Aunque la inducción de nuevos vasos sanguíneos se considera que es el modo predominante de angiogénesis tumoral, datos recientes han indicado que algunos tumores pueden crecer apropiándose de vasos sanguíneos existentes del hospedador. Los vasos apropiados retroceden entonces, conduciendo a la regresión del tumor que se revierte eventualmente mediante angiogénesis inducida por hipoxia en el margen tumoral. Holash et al. Science 284: 1994-1998 (1999).

Uno de los reguladores positivos clave de la angiogénesis tanto normal como anormal es el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF en inglés)-A. El VEGF-A es parte de una familia génlca que Incluye VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, VEGF-F y PIGF. El VEGF-A se une principalmente a dos receptores tirosina clnasas de alta afinidad, VEGFR-1 (Flt-1) y VEGFR-2 (Flk-1/KDR), siendo la última el transmisor principal de señales mltogénlcas de VEGF-A en células endoteliales vasculares. Adicionalmente, la neuropilina 1 se ha identificado como un receptor para ¡soformas de VEGF-A de unión a heparina, y puede desempeñar un papel en el desarrollo vascular.

Además de ser un factor angiogénico en angiogénesis y vasculogénesis, el VEGF, como factor de crecimiento pleyotrópico, exhibe múltiples efectos biológicos en otros procesos fisiológicos, tales como supervivencia de células endoteliales, permeabilidad y vasodilatación de vasos, quimiotactismo de monocitos y flujo de entrada de calcio. Ferrara y Davis-Smyth (1997), supra. Además, hay estudios que han reseñado efectos mitogénicos del VEGF sobre unos pocos tipos de células no endoteliales, tales como células epiteliales de pigmento retiniano, células de conducto pancreático y células de Schwann. Guerrin et al. J. Cell Phvsiol. 164: 385-394 (1995); Oberg-Welsh et al. Mol. Cell. Endocrlnol. 126: 125-132 (1997); Sondell et al. J. Neuroscl. 19: 5731-574 (1999).

El reconocimiento de VEGF como regulador primario de la angiogénesis en afecciones patológicas ha conducido a numerosos intentos de bloquear las actividades de VEGF en afecciones que implican una angiogénesis patológica. La expresión de VEGF está regulada positivamente en la mayoría de malignidades y la sobreexpresión de VEGF se correlaciona con una etapa más avanzada o un peor pronóstico en muchos tumores sólidos. Por lo tanto, las moléculas que inhiben las rutas de señalización de VEGF se han usado para el tratamiento de tumores sólidos relativamente avanzados en que se observa angiogénesis patológica.

Heinemann V. "EJC SUPPLEMENTS", vol.6, n° 8, páginas 13-18; Cameron D etal., "EJC SUPPLEMENTS, vol. 6, n° 6, páginas 4-5; "CllnlcalTrials.gov", número de ensayo NCT26267 y OShaughnessy y Brufsky, (28), Clinical Breast Cáncer. 8(4): 37-373 describen el ensayo clínico RIBBON 1 relacionado con la presente invención, pero no contienen resultados.

Puesto que el cáncer es aún una de las amenazas más mortales, son necesarios tratamientos de cáncer adicionales para pacientes. Específicamente, son necesarios tratamientos para pacientes con CMM para mejorar el control de la enfermedad y para prevenir síntomas minimizando la toxicidad. La invención se dirige a estas y otras necesidades, como resultará evidente tras la revisión de la siguiente divulgación.

SUMARIO

La Invención se refiere al uso de anticuerpo antl-VEGF para tratar eficazmente en pacientes de cáncer de mama un cáncer de mama metastásico anteriormente no tratado. En particular, la invención proporciona datos de un ensayo clínico de fase III aleatorizado de bevacizumab (AVASTIN®) en combinación con regímenes quimioterapéuticos en sujetos con cáncer de mama metastásico anteriormente no tratado en sujetos humanos. Dichos regímenes quimioterapéuticos incluyen terapia con antraciclinas (p.ej., doxorubicina, epirubicina o combinaciones de las mismas). En algunas realizaciones, el tratamiento se usa como terapia de primera línea para cáncer de mama metastásico localmente recurrente o anteriormente no tratado. El éxito del ensayo muestra que añadir anticuerpo anti-VEGF a una quimioterapia estándar proporciona beneficios estadísticamente significativos y clínicamente relevantes para pacientes de cáncer de mama. Además, la seguridad era consistente... [Seguir leyendo]

1. Un anticuerpo anti-VEGF para uso en un procedimiento de tratamiento de cáncer de mama localmente recurrente

metastásico en un sujeto, comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto un régimen de tratamiento que comprende una cantidad eficaz de al menos un producto quimioterapéutico y un anticuerpo anti-VEGF, en el que dicho sujeto no ha recibido ninguna quimioterapia por cáncer de mama localmente recurrente o metastásico, y/o no ha recibido quimioterapia complementaria anterior por recurrencia en 12 meses o menos desde la última dosis; y en el que la quimioterapia del régimen de tratamiento comprende la administración de FEC: 5-fluorouracilo, epirubicina y ciclofosfamida o FAC: 5-fluorouracilo, doxorubicina y ciclofosfamida o AC: doxorubicina y ciclofosfamida o EC: epirubicina y ciclofosfamida; y en el que el régimen de tratamiento alarga eficazmente la supervivencia libre de progresión del sujeto.

2. El anticuerpo anti-VEGF de la reivindicación 1, en el que dicho anticuerpo anti-VEGF se une al mismo epftopo que el anticuerpo monoclonal anti-VEGF A4.6.1 producido por el hibridoma ATCC HB 179.

3. El anticuerpo anti-VEGF de la reivindicación 1, en el que el anticuerpo anti-VEGF es un anticuerpo humanizado.

4. El anticuerpo anti-VEGF de la reivindicación 1, en el que el anticuerpo anti-VEGF es bevacizumab.

5. El anticuerpo anti-VEGF de la reivindicación 1, en el que el sujeto es negativo de HER2.

6. El anticuerpo anti-VEGF de la reivindicación 4, en el que la administración de bevacizumab es 15 mg/kg IV el día

1 de cada ciclo de 21 días, y la quimioterapia es FEC: 5-fluorouracilo que se administra a 5 mg/m2 IV, epirubicina que se administra a 9-1 mg/m2 IV y ciclofosfamida que se administra a 5 mg/m2 IV el día 1, o FAC: 5- fluorouracilo que se administra a 5 mg/m2 IV, doxorubicina que se administra a 5 mg/m2 IV y ciclofosfamida que se administra a 5 mg/m2 IV el día 1, o AC: doxorubicina que se administra a 5-6 mg/m2 IV y ciclofosfamida que se administra a 5-6 mg/m2 IV el día 1 o EC: epirubicina que se administra a 9-1 mg/m2 IV y ciclofosfamida que se administra a 5-6 mg/m2 IV el día 1 cada tres semanas.

7. El anticuerpo anti-VEGF de la reivindicación 1, en el que el régimen de tratamiento alarga la supervivencia libre de progresión del sujeto en al menos aproximadamente 1 mes o más cuando se compara con otro sujeto tratado con la quimioterapia sola.

8. El anticuerpo anti-VEGF de la reivindicación 1, en el que el anticuerpo anti-VEGF tiene una región variable de cadena pesada que comprende la siguiente secuencia aminoacídica:

EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFT NYGMNWVRQA PGKGLEWVGW 1NTYTGEPTY AADFKRRFTF SLDTSKSTAY LQMNSLRAED TAVYYCAKYP HYYGSSHWYF DVWGQGTLVT VSS (SEQ ID NO, 1)

y una región variable de cadena ligera que comprende la siguiente secuencia aminoacídica:

DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCSASQDIS NYLNWYQQKP GKAPKVLIYF TSSLHSGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQQ YSTVPWTFGQ

GTKVEIKR (SEQ TD NO2).