Un proceso para la preparación de tazaroteno.

Un proceso para la preparación de etil 6-[2-(4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinil]nicotinato (tazaroteno) de la fórmula (1),

en la cual el etil 6-[2-(4,4-dimetiltiocroman-6-il)etinil]nicotinato S-óxido correspondiente de la fórmula (4) se somete a desoxigenación, de acuerdo con el Esquema más abajo:**Fórmula**

Descripción Un proceso para la preparación de tazaroteno Campo de la invención La presente invención se relaciona con un proceso nuevo y mejorado para la preparación de etil 6-[2- (4, 4dimetiltiocroman-6-il) etinil]nicotinato, tazaroteno, de la fórmula (1) , un compuesto estructuralmente relacionado con los compuestos retinoicos que tienen aplicaciones terapéuticas similares en las afecciones dermatológicas. La síntesis usual del tazaroteno (EP 0 284 261 A1; 28.09.1988; EP 0 284 288 Al; US 5 023 341; US 5 089 509; US 5 659 042; US 5 717 094) involucra como productos intermedios claves el 4, 4-dimetil-6-etiniltiocromano (2) y el etil 6-cloronicotinato (3) los cuales contienen todos los átomos de carbono presentes en la molécula final, así como las funcionalidades requeridas para formar el enlace carbono-carbono en esta (Esquema A) .

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Esquema A

El proceso de la presente invención se basa en la desoxigenación del S-óxido (4) , obtenible de acuerdo con diferentes 30 procedimientos comenzando a partir de 4, 4-dimetil-6-bromotiocromano-S-óxido (5) .

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Descripción de la invención Las desventajas involucradas en la síntesis de 4, 4-dimetil-6-etinil-tiocromano (2) como un producto intermedio 50 (Esquema A) hacen latamente deseable desarrollar procesos nuevos para ña preparación del Compuesto (1) comenzando a partir de diferentes productos intermedios. La preparación del Compuesto (2) comienza con la acilación de Friedel -Crafts (cloruro de acetilo/SnCl4 o AlCl3) de 4, 4-dimetiltiocromano para dar 4, 4-dimetil-6acetiltiocromano, el cual se deshidrata después a (2) de acuerdo con un procedimiento de múltiples etapas a baja temperatura, llevado a cabo en el mismo reactor y que consiste en el tratamiento con diisopropilamida de litio, dietil 55 clorofosfato y diisopropilamida de litio adicional. Las bajas temperaturas requeridas implican el uso de reactores dedicados, y el uso de diisopropilamida de litio, un reactivo altamente inflamable, difícil de manejar, hace que la síntesis de (2) sea problemática, Se ha descubierto ahora que el tazaroteno (1) puede prepararse más convenientemente en comparación con los 60 procesos de la técnica anterior, mediante la desoxigenación del S-óxido (4) correspondiente, obtenido a partir de 4, 4-dimetil-6-bromotiocromano-S-óxido (5) de acuerdo con dos procedimientos diferentes.

De acuerdo con la invención, los compuestos de partida se encuentran fácilmente disponibles y consisten de 4bromotiofenol, 3, 3-dimetil-alil bromuro, 2-metil-3-butin-2-ol y etil 6-cloronicotinato; los reactivos necesarios no son 65 costosos y los catalizadores pueden recuperarse, las condiciones de la reacción son moderadas y no requieren ningún

aparato específico, de manera que el proceso es ventajoso en términos de costos, comparado con los descritos anteriormente.

En un intento para preparar 4, 4-dimetil-6-etiniltiocromano (2) de manera más conveniente que en los métodos de la técnica anterior, 4, 4-dimetil-6-bromotiocromano y 2-metil-3-butin-2-ol (6) reaccionaron bajo condiciones convencionalmente consideradas adecuadas (Negishi, AND.; Anastasia, L. Chem. Rev. 2003, 103, 1979-2017; Sonogashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara N. Tetrahedron Lett. 1975, 50, 4467-4470) para reemplazar el átomo de bromo en el anillo aromático con la porción acetileno, pero la formación del producto deseado no fuera exitosa. Por otra parte, bajo las mismas condiciones, el 4, 4-dimetil-6-bromotiocromano S-óxido (5) proporciona inesperadamente el aducto (7) con altos rendimientos. Este último se convierte fácilmente a 4, 4-dimetil-6-etiniltiocromano-S-óxido (8) bajo condiciones básicas (Esquema B) .El Compuesto (8) proporciona cuantitativamente el Producto intermedio (2) del Esquema A mediante la desoxigenación, por ejemplo con PCl3 en N, N-dimetilformamida (DMF) a temperaturas en el intervalo de 25°C a -15°C.

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Esquema B

El proceso para la preparación de (2) a partir de (8) de acuerdo con la invención es nuevo y es per se una mejora sobre el procedimiento de la técnica anterior para la preparación de tazaroteno (1) , ya que evita los problemas involucrados en la síntesis de (2) como se describió anteriormente. Sin embargo, se ha descubierto que, para preparar el tazaroteno (1) , 40 el oxígeno unido al átomo de azufre de (8) debe eliminarse en las etapas posteriores, como el compuesto (8) , cuando se hace reaccionar bajo condiciones adecuadas con etil 6-cloronicotinato (3) , proporciona S-óxido (4) , muy cristalino que es fácilmente purificado, con altos rendimientos (Esquema C) . Una característica inesperada, ventajosa de los proceso de la invención es claramente la alta cristalinidad impartida por la porción S-óxido no solamente al compuesto (4) , sino a varios Productos intermedios también. Finalmente, el tazaroteno (1) se obtiene a partir de (4) mediante la 45 desoxigenación, por ejemplo de acuerdo con el procedimiento descrito para la conversión de (8) a (2) .

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Esquema C

La facilidad de purificación del S-óxido (4) indujo al Solicitante a investigar otras rutas sintéticas para el tazaroteno (1) , basadas en la condensación de etil 6-etinilpiridin-3-carboxilato (10) con 6-bromotiocromano S-óxido (5) . La reacción de butinol (6) con el éster (3) bajo las condiciones reportadas anteriormente para este tipo de acoplamiento produce el aducto (9) , que se convierte al derivado de acetileno (10) bajo condiciones básicas controladas (Esquema D) :

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Esquema D

Finalmente, la condensación de (5) con (10) en presencia de bis (trifenilfosfina) paladio (II) dicloruro, yoduro de cobre (I) y trietilamina en N, N-dimetilformamida a aproximadamente 50°C proporciona (4) , el cual produce tazaroteno (1) bajo las 30 condiciones ya descritas (Esquema E) :

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Esquema E

Con más detalle, 4, 4-dimetil-6-bromotiocromano se obtiene fácilmente de acuerdo con las técnicas conocidas, a partir de productos comerciales tales como 4-bromotiofenol y 3, 3-dimetilalil bromuro, después se transforma en el S-óxido (5) correspondiente mediante oxidación controlada de acuerdo con los procedimientos convencionales, preferentemente con un peroxiácido, tal como ácido peracético, perfónico o 3-cloroperbenzoico. La reacción se lleva a cabo en relaciones 50 estequiométricas, a bajas temperaturas y en soluciones diluidas de ese modo con lo que se evita la formación de la sulfona; cloroalcanos tales como diclorometano o cloroformo se usan como los solventes, a temperaturas alrededor de 0°C. El Compuesto (5) se convierte a (7) mediante la reacción con 2-metil-3-butin-2-ol (6) en presencia de paladio sobre carbono, yoduro de cobre (I) , trifenilfosfina, carbonato potásico en dimetoxietano/agua a aproximadamente 80°C (Bleicher, L.S.; Cosford, N. D.P.; Herbaut A.; McCallum; J.S.; McDonald, I.A. J. Org. Chem.1998, 63, 1109-1118) , con 55 rendimientos por enciam de 80%. El aducto (7) se convierte a 4, 4-dimetil-6-etiniltiocromano-S-óxido (8) de acuerdo con uno de los procesos convencionales para la desprotección de este tipo de acetilenos en condiciones de hidrólisis básica. El tratamiento preferido para obtener (8) a partir de (7) es el reflujo en tolueno con hidruro sódico en cantidades catalíticas (Havens, S.J.; Hergenrother, P.M. J. Org. Chem. 1985, 50. 1763-1765) .

La conversión de (8) a (2) se lleva a cabo directamente por adición de una solución de (8) en N, N-dimetilformamida, a aproximadamente -20°C, con PCl3 en cantidad estequiométrica (Madesclaire, M. Tetrahedron 1988, 44, 6537-6580) . La mezcla de reacción se diluye después en hielo y se extrae con un solvente adecuado para producir el Compuesto (2) . En caso de que (8) se convierta a (4) , la condensación con etil 6-cloronicotinato (3) se lleva a cabo en presencia de bis (trifenilfosfina) palladium (II) dicloruro, yoduro de cobre (I) , trietilamina en N, N-dimetilformamida, calentamiento a 50°C:

el tazaroteno-S-óxido (4) se recupera con rendimiento de 80-85% como un sólido cristalino (la cristalización se lleva a

cabo en, por ejemplo, hexano/acetato de etilo) . Finalmente, la desoxigenación de (4) a (1) se lleva a cabo análogamente a lo descrito anteriormente para la preparación de (2) a partir de (8) . En este caso, el tazaroteno (1) se recupera con rendimientos de 60-70% y se purifica mediante la cristalización a partir de hexano.

Etil 6-etinilpiridin-3-carboxilato (10) usado en la síntesis alternativa de (4) se obtiene a partir de (3) mediante la condensación con butinol (6) bajo condiciones similares a aquellas para la preparación de (9) e hidrólisis del último a (10) . La condensación de... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la preparación de etil 6-[2- (4, 4-dimetiltiocroman-6-il) etinil]nicotinato (tazaroteno) de la fórmula (1) , en la cual el etil 6-[2- (4, 4-dimetiltiocroman-6-il) etinil]nicotinato S-óxido correspondiente de la fórmula (4) se somete a desoxigenación, de acuerdo con el Esquema más abajo:

2. El proceso reivindicado en la reivindicación 1, en el cual la desoxigenación de (4) a (1) se lleva a cabo con tricloruro de fósforo en dimetilformamida.

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3. El proceso reivindicado en la reivindicación 2, el cual se lleva a cabo a temperaturas en el intervalo de -25°C a 25 15°C.

4. Un proceso para la preparación de etil 6-[2- (4, 4-dimetiltiocroman-6-il) etinil]nicotinato S-óxido (4) , en el cual:

a) 4, 4-dimetil-6-bromo-tiocromano se oxida hasta el S-óxido (5) correspondiente;

b) 4, 4-dimetil-6-bromo-tiocromano-S-óxido (5) reacciona con 2-metil-3-butin-2-ol (6) para dar 4-[ (4, 4-dimetil) -tiocroman-6-il]-2-metil-3-butin-2-ol-S-óxido (7) ; c) el Compuesto (7) se desprotege a 4, 4-dimetil-6-etiniltiocromano-S-óxido (8) ; d) 4, 4-dimetil-6-etiniltiocromano-S-óxido (8) reacciona con etil 6-cloronicotinato (3) ; de acuerdo con el siguiente Esquema:

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5. El proceso reivindicado en la reivindicación 4, en el cual la Etapa a) se lleva a cabo con ácidos de peroxi tales como ácido peracético, perfórmico o 3-cloroperbenzoico.

6. El proceso reivindicado en la reivindicación 4, en el cual la Etapa b) se lleva a cabo en dimetoxietano acuoso, 5 en presencia de carbonato potásico, yoduro de cobre (I) , trifenilfosfina y paladio sobre carbono.

7. El proceso reivindicado en la reivindicación 4, en el cual la Etapa c) se lleva a cabo con hidruro sódico en un solvente inerte, tal como tolueno o xileno.

8. El proceso reivindicado en la reivindicación 4, en el cual la Etapa d) se lleva a cabo en dimetilformamida, en presencia de trietilamina, yoduro de cobre (I) y bis (trifenilfosfina) paladio (II) dicloruro.

9. Un proceso para la preparación de etil 6-[2- (4, 4-dimetiltiocroman-6-il) etinil]nicotinato S-óxido (4) , en el cual a) etil 6-cloronicotinato (3) reacciona con 2-metil-3-butin-2-ol (6) para dar etil 6-[ (3-metil-3-hidroxi) butin-1il]nicotinato (9) ; b) el Compuesto (9) se desprotege a etil 6-etinilnicotinato (10) ; c) 4, 4-dimetil-6-bromo-tiocromano-S-óxido (5) reacciona con etil 6-etinilnicotinato (10) ; de acuerdo con

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10. El proceso reivindicado en la reivindicación 9, en el cual la Etapa a) se lleva a cabo en dimetoxietano acuoso, 50 en presencia de carbonato potásico, yoduro de cobre (I) , trifenilfosfina y paladio sobre carbono.

11. El proceso reivindicado en la reivindicación 9, en el cual la Etapa b) se lleva a cabo con hidruro sódico en un solvente inerte, tal como tolueno o xileno.

12. El proceso reivindicado en la reivindicación 9, en el cual la Etapa c) se lleva a cabo en dimetilformamida, en presencia de trietilamina, yoduro de cobre (I) y bis (trifenilfosfina) paladio (II) dicloruro.

13. Como compuestos nuevos: 60 4, 4-dimetil-6-bromotiocromano-6-S-óxido (5) ;

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