Terapia tumoral con un anticuerpo anti-VEGF.

Utilización de un anticuerpo anti-VEGF para la preparación de un medicamento para impedir o reducir la metástasis en un paciente que sufre de cáncer positivo para HER2 recurrente,

en la que el término "recurrente" se refiere al crecimiento incontrolado de células anormales caracterizado por la sobreexpresión de proteína HER2 en pacientes tumorales que inicialmente respondieron a la terapia anterior con un anticuerpo anti-HER2, pero en la que la respuesta terapéutica no se mantuvo durante el tratamiento con dicho anticuerpo anti-HER2, y en la que dicho medicamento está destinado a la administración en el paciente durante el tratamiento con un anticuerpo anti-HER2.

Terapia tumoral con un anticuerpo anti-VEGF.

La presente invención se refiere al tratamiento de un paciente que sufre de cáncer positivo para HER2 recurrente 5 con un anticuerpo anti-VEGF durante o después del tratamiento con un anticuerpo anti-HER2.

Antecedentes de la invención

La angiogénesis ha sido implicada en la patogénesis de una diversidad de trastornos, entre ellos los tumores 10 sólidos, los síndromes neovasculares intraoculares, tales como las retinopatías proliferativas o la degeneración macular relacionada con la edad (DME) , la artritis reumatoide y la soriasis (Folkman et al., J. Biol. Chem. 267:10931-10934; Klagsbrun et al., Annu. Rev. Physiol. 53:217-239, 1991; y Garner A., Vascular diseases, en: Pathobiology of ocular disease, A dynamic approach, Garner, A., and Klintworth, G. K. (editores) , 2a edición, Marcel Dekker, New York, páginas 1625 a 1710, 1994) . En el caso de los tumores sólidos, la neovascularización permite que las células 15 tumorales adquieran una ventaja de crecimiento y autonomía de proliferación en comparación con las células normales. De acuerdo con lo anterior, se ha observado una correlación entre la densidad de microvasos en secciones de tumor y la supervivencia del paciente con cáncer de mama, así como en algunos otros tumores (Weidner et al., N. Engl. J. Med. 324:1-8, 1991; Horak et al., Lancet 340:1120-1124, 1992; y Macchiarini et al., Lancet 340:145-146, 1992) . 20

El factor de crecimiento endotelial vascular (por sus siglas en inglés, VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor) participa en la regulación de la angiogénesis normal y anormal y en la neovascularización asociada a tumores y trastornos intraoculares (Ferrara et al., Endocr. Rev. 18:4-25, 1997; Berkman et al., J. Clin. Invest. 91:153-159, 1993; Brown et al., Human Pathol. 26:86-91, 1995; Brown et al., Cancer Res. 53:4727-4735, 1993; Mattern et al., Brit. J. 25 Cancer. 73:931-934, 1996, y Dvorak et al., Am. J. Pathol. 146:1029-1039, 1995) . Los anticuerpos neutralizadores anti-VEGF suprimen el crecimiento de una diversidad de líneas celulares tumorales humanas en ratones (Kim et al., Nature 362:841-844, 1993; Warren et al., J. Clin. Invest. 95:1789-1797, 1995; Borgstrom et al., Cancer Res. 56:4032-4039, 1996, y Melnyk et al., Cancer Res. 56:921-924, 1996) . Los documentos nº WO 94/10202, nº WO 98/45332, nº WO 2005/00900 y nº WO 00/35956 se refieren a anticuerpos contra VEGF. El anticuerpo monoclonal 30 humanizado bevacizumab (comercializado bajo el nombre comercial Avastin®) es un anticuerpo anti-VEGF utilizado en la terapia tumoral y es el único agente antiangiogénico aprobado para el tratamiento del cáncer (documento nº WO 98/45331) .

HER2 es un miembro de la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico humano y presenta actividad 35 de proteína quinasa en su dominio citoplasmático. HER2 se sobreexpresa en células tumorales y se correlaciona con un pronóstico y supervivencia pobres. Por lo tanto, HER2 es una diana valiosa de la terapia del cáncer de mama. Los anticuerpos contra HER2 son conocidos de Takai N. et al., Cancer 104:2701-2708, 2005; Yeon C.H. et al., Invest New Drugs 23:391-409, 2005; Wong W.M. et al., Cancer Pract. 7:48-50, 1999; Albanell J. et al., Drugs Today (Barc.) 35:931-46, 1999. 40

El trastuzumab (comercializado bajo el nombre comercial Herceptin®) es un anticuerpo monoclonal anti-HER2 humanizado recombinante utilizado para el tratamiento del cáncer de mama metastásico con HER2 sobreexpresado/gen HER2 amplificado. Los estudios preclínicos demuestran que el anticuerpo presenta actividad antitumoral in vivo e in vitro. Además, se observó un incremento aditivo o sinérgico de la actividad antitumoral del 45 trastuzumab en combinación con diversos agentes antitumorales en modelos de ratón. En estudios clínicos, se observó una extensión de la supervivencia en pacientes de cáncer de mama metastásico sobreexpresante de HER2.

El documento nº WO 2005/012531 describe anticuerpos que pueden combinarse con anticuerpos anti-ErbB (por ejemplo Herceptin® también conocido como trastuzumab) y/o un anticuerpo anti-VEGF (por ejemplo Avastin®, 50 también conocido como bevacizumab) en el tratamiento del cáncer colorrectal, cáncer de mama metastásico y cáncer renal. Según el documento nº WO 2005/063816, los anticuerpos anti-VEGF pueden combinarse con los anticuerpos anti-ErbB en el tratamiento del cáncer de mama metastásico. Según el documento nº WO 98/45331, la eficacia de un anticuerpo anti-VEGF en la prevención o el tratamiento de la enfermedad puede mejorarse mediante la administración del anticuerpo en serie o en combinación con otro agente que resulta eficaz para dichos fines, tal 55 como un anticuerpo capaz de unirse al receptor de HER2. Los documentos nº WO 2005/00090 y nº WO 2003/077841 dan a conocer también la combinación de anticuerpos anti-VEGF con anticuerpos anti-ErbB2 para la terapia tumoral. Pegram M.D. et al., Seminars in Oncology 29:29-37, 2002, se refieren a la combinación de anticuerpos anti-ErbB2 con anticuerpos anti-VEGF en la terapia del cáncer de mama.

Los oncólogos clínicos concuerdan en que el fracaso del tratamiento del cáncer no está causado necesariamente por el crecimiento del tumor primario, que generalmente se trata utilizando cirugía, sino por la extensión metastásica a diferentes órganos. La regresión de los tumores primarios con diferentes fármacos citotóxicos no siempre es indicativa de actividad antimetastásica per se. Por el contrario, la metástasis incrementada ha sido observada en respuesta a varios fármacos anticáncer (Geldof et al., Anticancer Res. 8:1335-40, 1988; Murphy J., Clin. Oncol. 65 11:199-201, 1993, y De Larco et al.

Estas actividades antimetastásicas pueden evaluarse, por ejemplo, mediante el método según Schneider T. et al., Clin. Exp. Metas. 19:571-582, 2002.

Descripción resumida de la invención 5

La invención proporciona la utilización de un anticuerpo anti-VEGF para la preparación de un medicamento, tal como se define en las reivindicaciones.

La invención proporciona además un anticuerpo anti-VEGF para la utilización según se define en las 10 reivindicaciones.

Preferentemente dicho anticuerpo anti-VEGF se une al mismo epítopo que el bevacizumab.

Preferentemente dicho anticuerpo anti-VEGF es el bevacizumab. 15

Preferentemente dicho anticuerpo anti-HER2 es el trastuzumab.

En una realización preferente, la invención se refiere a la coadministración de dicho anticuerpo anti-VEGF y dicho anticuerpo anti-HER2 en el paciente. 20

Descripción detallada de la invención

El término "VEGF" según la invención se refiere al factor de crecimiento celular endotelial vascular (Swiss-Prot nº P 15692) , formas de procesamiento alternativo (ver, por ejemplo, Leung et al., Science 246:1306-1309, 1989, y Houck 25 et al., Mol. Endocrin. 5:1806-14, 1991, y fragmentos activos, preferentemente fragmentos N-terminales, de las mismas.

La expresión "anticuerpo anti-VEGF" según la invención es un anticuerpo que se une específicamente a VEGF y muestra una actividad antiangiogénica. El anticuerpo anti-VEGF humanizado preferente o anticuerpo anti-VEGF 30 variante en la presente memoria se une a VEGF humano con un valor de Kd no superior a 1x10-8 M y preferentemente no superior a aproximadamente 5x10-9 M. Preferentemente, el anticuerpo anti-VEGF es un anticuerpo monoclonal que se une al mismo epítopo que el anticuerpo monoclonal anti-VEGF humanizado recombinante (bevacizumab) generado según Presta et al., Cancer Res. 57:4593-4599, 1997. Un anticuerpo preferente es el bevacizumab. Los anticuerpos anti-VEGF y los métodos para su preparación se describen en, por 35 ejemplo, la patente nº US 6.054.297, el documento nº US2003/0190317, las patentes nº US 6.632.926, nº US 6.884.879 y el documento nº US 2005/0112126.

El bevacizumab comprende regiones marco de IgG1 humana mutadas y regiones determinantes de complementariedad ligantes de antígeno de un anticuerpo monoclonal anti-VEGFh murino que bloquea la unión del 40 VEGF humano a sus receptores. Aproximadamente el 93% de la secuencia de aminoácidos del bevacizumab, incluyendo la mayoría de las regiones marco, se derivan de la IgG1 humana, y aproximadamente el 7% de la secuencia se deriva del anticuerpo murino A4.6.1. El bevacizumab presenta una masa molecular de aproximadamente 149.000 daltons y está glucosilado. El bevacizumab y su método de preparación se describen en la patente nº EP 1325932. 45

El término "HER2" según la invención se refiere al receptor del factor de crecimiento de 185 kDa también denominado neu y c-erbB-2 (Slamon et al., Science 235:177-182, 1987; Swiss-Prot P04626) cuya función se relaciona con... [Seguir leyendo]

1. Utilización de un anticuerpo anti-VEGF para la preparación de un medicamento para impedir o reducir la metástasis en un paciente que sufre de cáncer positivo para HER2 recurrente, en la que el término "recurrente" se refiere al crecimiento incontrolado de células anormales caracterizado por la sobreexpresión de proteína HER2 en pacientes tumorales que inicialmente respondieron a la terapia anterior con un anticuerpo anti-HER2, pero en la que 5 la respuesta terapéutica no se mantuvo durante el tratamiento con dicho anticuerpo anti-HER2, y en la que dicho medicamento está destinado a la administración en el paciente durante el tratamiento con un anticuerpo anti-HER2.

2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada por que dicho medicamento está destinado a la administración en el paciente tras una monoterapia de primera línea con un anticuerpo anti-HER2. 10

3. Utilización según la reivindicación 1 o 2, caracterizada por que dicho anticuerpo anti-VEGF es bevacizumab.

4. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por que dicho anticuerpo anti-15 HER2 es trastuzumab.

5. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por que el cáncer positivo para HER2 es un cáncer gástrico, cáncer endometrial, cáncer de glándulas salivares, cáncer pulmonar de células no pequeñas, cáncer pancreático, cáncer ovárico, cáncer peritoneal, cáncer de próstata o cáncer colorrectal, 20 caracterizada por la sobreexpresión de proteína HER2.

6. Anticuerpo anti-VEGF para la utilización en un método para prevenir o reducir la metástasis en un paciente que sufre de cáncer positivo para HER2 recurrente, en el que el término "recurrente" se refiere al crecimiento incontrolado de células anormales caracterizado por la sobreexpresión de proteína HER2 en pacientes tumorales 25 que inicialmente respondieron a la terapia anterior con un anticuerpo anti-HER2, pero en la que la respuesta terapéutica no se mantuvo durante el tratamiento con dicho anticuerpo anti-HER2, y en la que dicho anticuerpo anti-VEGF está destinado a la administración en el paciente durante el tratamiento con un anticuerpo anti-HER2.

7. Anticuerpo anti-VEGF para la utilización en un método para prevenir o reducir la metástasis en un paciente 30 según la reivindicación 6, para la administración en el paciente tras una monoterapia de primera línea con un anticuerpo anti-HER2.

8. Anticuerpo anti-VEGF para la utilización en un método para prevenir o reducir la metástasis en un paciente según la reivindicación 6 o 7, que es bevacizumab. 35

9. Anticuerpo anti-VEGF para la utilización en un método para prevenir o reducir la metástasis en un paciente según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizado por que dicho anticuerpo anti-HER2 es el trastuzumab.

10. Anticuerpo anti-VEGF para la utilización en un método para impedir o reducir la metástasis en un paciente 40 según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, caracterizado por que el cáncer positivo para HER2 es un cáncer gástrico, cáncer endometrial, cáncer de glándulas salivares, cáncer pulmonar de células no pequeñas, cáncer pancreático, cáncer ovárico, cáncer peritoneal, cáncer de próstata o cáncer colorrectal, caracterizado por la sobreexpresión de proteína HER2.