SNP asociados a enfermedad tromboembólica.

Un procedimiento para la valoración del riesgo de eventos tromboembólicos en un sujeto o para el diagnóstico de estar desarrollando o padeciendo una enfermedad o evento tromboembólico en un sujeto,

que comprende las etapas de determinar en una muestra aislada de dicho sujeto la presencia de Arg67Stop (rs2232698) de serpina A10 (inhibidor de proteína Z), Ala384Ser (Cambridge II) de serpina C1 (antitrombina), C46T (rs1801020) de factor XII, Val34Leu (rs5985) de factor XIII, G20210A (rs1799963) de factor II (protrombina), Arg506Gln (rs6025) de factor V Leiden, Arg306Thr de factor V Cambridge, Arg306Gly de factor V Hong Kong, rs8176719 de grupo sanguíneo ABO, rs7853989 de grupo sanguíneo ABO, rs8176743 de grupo sanguíneo ABO y rs8176750 de grupo sanguíneo ABO, que es indicativa del riesgo de tener un evento tromboembólico o de estar desarrollando o pareciendo una enfermedad o evento tromboembólico, respectivamente.

SNP asociados a enfermedad tromboembólica CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al campo de las enfermedades o trastornos tromboembólicos. Más específicamente, se refiere a marcadores y procedimientos para determinar si un sujeto, particularmente un sujeto humano, está en riesgo de desarrollar una enfermedad o trastorno tromboembólico, desarrollar un evento tromboembólico, padecer una enfermedad o trastorno tromboembólico o experimentar una complicación de una enfermedad tromboembólica.

ANTECEDENTES TÉCNICOS

La enfermedad tromboembólica es la causa principal de morbilidad y mortalidad en el mundo desarrollado (America Heart Association 2010. Circulation 2010: 121: e46-e215). La trombosis arterial es la causa subyacente más común de infarto de miocardio agudo, accidentes cerebrovasculares no hemorrágicos y enfermedad vascular periférica. Las manifestaciones patológicas de tromboembolia venosa (TEV) incluyen en gran medida trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP). Aunque los eventos tromboembólicos arteriales son la causa principal de muerte e incapacidad, la enfermedad venosa desempeña también un papel importante. La TEV tiene lugar por primera vez en 100 de cada 100.000 personas cada año en los Estados Unidos (America Heart Association 2010. Circulation 2010:121:e46-e215). Aproximadamente un tercio de los pacientes con TEV sintomática manifiestan EP, mientras que dos tercios manifiestan TEV sola (America Heart Association 2010. Circulation 2010; 121: e46-e215). Aproximadamente un tercio de los pacientes con TEV sintomática manifiesta EP, mientras que dos tercios manifiestan TEV sola (America Heart Association 2010. Circulation 2010; 121: e46-e215). La EP es la causa más común de muerte hospitalaria prevenible, que da cuenta de 60.000 muertes anualmente en Estados Unidos (Anderson FA. Arch. Intern. Med. 1991: 151: 933-8, Spencer FA. Arch. Inter. Med. 168: 425-430).

Los libros de texto médicos y los estudios epidemiológicos consideran característicamente a la enfermedad tromboembólica arterial y venosa como entidades distintas, cada una con su propia base fisiopatológica, factores de riesgo únicos y distintos regímenes terapéuticos (Bauer KA. Hematoloav Am. Soc. Hematol. Educ. Proaram 2002; 353-368). Los coágulos arteriales tienen lugar típicamente en un vaso dañado y la causa más común de daño vascular en el sistema arterial es la enfermedad vascular aterosclerótica (EVA) (Lañe DE 2000. Thromb. Haemost. 2000; 76: 651-62). Los factores de riesgo de trombosis arterial se consideran por lo tanto los mismos que aquellos para EVA. Los coágulos arteriales tienen lugar en un entorno de alto flujo y alta cizalladura y estos coágulos, también llamados coágulos blancos, son ricos en plaquetas. La prevención y tratamiento de la trombosis arterial está a menudo dirigida a la inhibición de plaquetas. Aunque el daño vascular puede promover la formación de coágulos venosos, los factores de riesgo más importantes para el desarrollo de coágulos venosos son estasis y cambios en la composición sanguínea (trombofilia) (Lañe DE 2000. Thromb. Haemost. 2000; 76: 651-62). Los coágulos venosos tienen lugar en un sistema de bajo flujo, son ricos en fibrina que se enmaraña con los eritrocitos y se hace referencia a ellos como coágulos rojos. La inhibición de la formación de fibrina es el pilar de la prevención y el tratamiento de la trombosis venosa. A menudo se reseña que los factores de riesgo para trombosis arterial y venosa difieren en gran medida (Bauer KA. Hematoloav Am. Soc. Hemato. Educ. Proaram 2002; 353-368).

Sin embargo, estudios recientes han demostrado una estrecha asociación entre trombosis arterial y venosa a una variedad de niveles. Específicamente, se ha mostrado que:

1) la trombosis arterial y venosa comparten factores de riesgo comunes (Doggen CJM Arteroscler. Thromb. Vasc. Biol. 2004; 24: 1970-5., Goldhaber SZ en: Bloom AL, Forbes CD, Thomas DP, Tuddenham EGD, eds. "Hemostasis and Thrombosis". Nueva York: Churchill and Livingstone: 1997; 1327-1333),

2) Los individuos que padecen tromboembolia venosa idiopática tienen un riesgo notablemente aumentado de padecer un evento cardiovascular significativo (Becattini C. European Heart Journal 2005: 26: 77-83),

3) los individuos que padecen tromboembolia venosa idiopática tienen una incidencia aumentada de enfermedad vascular aterosclerótica (Becattini C. European Heart Journal 2005; 26: 77-83.) y

4) aquellos que padecen tromboembolia venosa idiopática tienen una incidencia significativamente mayor de síndrome metabólico (Ageno W. J. Thromb. Haemost. 2006; 4: 1914-8).

Los factores de riesgo que se han reseñado como comunes a ambas trombosis arterial y venosa y que representan un peligro significativo para el desarrollo de cada entidad incluyen aumento de peso y edad, tabaquismo, exposición a estrógenos y presencia de diabetes. Se ha mostrado también que los niveles altos de colesterol HDL están asociados a un riesgo reducido de trombosis venosa, mientras que los niveles elevados de triglicéridos y/o colesterol total expresan un riesgo aumentado. Otros factores de riesgo que se ha reseñado que son comunes tanto a trombosis arterial como venosa incluyen la presencia de anticuerpos antifosfolípidos, disfibrinogenemia, hiperhomocisteinemia y niveles elevados de fibrinógeno, lipoproteína (a) y factor VIII.

Una de las evidencias más sólidas a favor de un nexo entre trombosis arterial y venosa es el estudio de análisis genético de la trombofilia idiopática (GAIT) (Souto JC. Am. J. Hum. Genet. 2000: 67: 1452-1459). Este estudio

basado en familias de la genética de la trombosis en una población española se inició para determinar la heredabilidad de la trombosis. Se evaluaron 328 individuos en 21 linajes extendidos usando una adaptación informatizada novedosa de un modelo de umbral multivariante. Los autores concluyeron que más de un 60 % de la variación en la propensión a trombosis común es atribuible a factores genéticos. Lo que hace a este estudio inhabitual es que se incluyeron en el análisis tanto eventos tromboembólicos venosos como arteriales. Cuando se analizaron conjuntamente las trombosis venosa y arterial, las trombosis arterial y venosa estaban altamente relacionadas genéticamente. Es decir, muchos de los mismos genes están implicados en la patogénesis de la enfermedad arterial y venosa.

Existen también estudios (Doggen CJM, Smith NL, Lamahre RN, et al. Arteros Thromb. Vasc. Biol. 2004: 24: 1970-5; Becattini E. European Heart Journal 2005; 26: 77-83; Ageno W. J. Thromb. Haemost. 4: 1914-8) que sugieren que las trombosis arterial y venosa representan diferentes manifestaciones de la misma enfermedad y que el proceso subyacente está impulsado por un conjunto común de genes.

Al Prevención del primer episodio de tromboembolia

La trombosis sintomática (arterial o venosa) es una enfermedad multifactorial que se manifiesta cuando una persona con predisposición subyacente a trombosis (trombofilia, a la que se hace referencia también como trastorno trombofílico o síndromes hipercoagulables) se expone a factores de riesgo clínicos.

La valoración de la presencia de trombofilia no está limitada únicamente a los análisis de laboratorio, sino que empieza con un historial detallado y un examen físico. La indagación detallada de los síntomas y signos de factores de riesgo adquiridos (enfermedades coexistentes, exposición a medicación y circunstancias clínicas) que están asociadas a la trombosis son una parte importante de la evaluación inicial, así como un examen físico completo. Además de un análisis de laboratorio acertado apropiado para la edad y síntomas del paciente, la confirmación objetiva de tromboembolia venosa es crítica.

Análisis de laboratorio

Actualmente, no hay un solo ensayo de laboratorio global que "cribe" la presencia de trombofilia. Por tanto, los análisis de laboratorio pueden clasificarse ampliamente como (1) análisis de laboratorio generales, (2) análisis de coagulación especializados y (3) análisis auxiliares para trastornos conocidos por predisponer a trastornos trombóticos.

Análisis de coagulación especializados

El análisis de coagulación especial consiste en una batería de ensayos de trombofilia complejos (basados en proteína y ADN) para detectar la presencia de una trombofilia heredada o adquirida. Sin embargo, múltiples afecciones preanalíticas afectan a los resultados de los ensayos no basados en ADN (p.ej. anticoagulantes, trombosis aguda, enfermedad hepática, etc.), de modo que la interpretación de los resultados tiene que hacerse dentro del contexto de las circunstancias que rodean el análisis. Un factor adicional que afecta al rendimiento... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la valoración del riesgo de eventos tromboembólicos en un sujeto o para el diagnóstico de estar desarrollando o padeciendo una enfermedad o evento tromboembólico en un sujeto, que comprende las etapas de determinar en una muestra aislada de dicho sujeto la presencia de Arg67Stop (rs2232698) de serpina A10 (inhibidor de proteína Z), Ala384Ser (Cambridge II) de serpina C1 (antitrombina), C46T (rs1801020) de factor XII, Val34Leu (rs5985) de factor XIII, G20210A (rs1799963) de factor II (protrombina), Arg506Gln (rs6025) de factor V Lelden, Arg306Thr de factor V Cambridge, Arg306Gly de factor V Hong Kong, rs8176719 de grupo sanguíneo ABO, rs7853989 de grupo sanguíneo ABO, rs8176743 de grupo sanguíneo ABO y rs8176750 de grupo sanguíneo ABO, que es indicativa del riesgo de tener un evento tromboembólico o de estar desarrollando o pareciendo una enfermedad o evento tromboembólico, respectivamente.

2. Un procedimiento para identificar un sujeto necesitado de terapia anticoagulante y/o antitrombótica o necesitado de terapia anticoagulante y/o antitrombótica profiláctica que comprende las etapas de determinar en una muestra aislada de dicho sujeto la presencia en al menos un alelo de los polimorfismos Arg67Stop (rs2232698) de serpina A10 (inhibidor de proteína Z), Ala384Ser (Cambridge II) de serpina C1 (antitrombina), C46T (rs1801020) de factor XII, Val34Leu (rs5985) de factor XIII, G20210A (rs1799963) de factor II (protrombina), Arg506Gln (rs6025) de factor V Leiden, Arg306Thr de factor V Cambridge, Arg306Gly de factor V Hong Kong, rs8176719 de grupo sanguíneo ABO, rs7853989 de grupo sanguíneo ABO, rs8176743 de grupo sanguíneo ABO y rs8176750 de grupo sanguíneo ABO, que es indicativa de tener una respuesta reducida ante una terapia antitrombótica y/o anticoagulante o de necesitar una terapia antitrombótica y/o anticoagulante temprana y agresiva o de necesitar tratamiento antitrombótico y/o anticoagulante profiláctico.

3. Un procedimiento como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, que comprende adicionalmente determinar uno o más de un factor de riesgo de enfermedad o trastorno cardiovascular o seleccionado del grupo consistente en edad, raza, sexo, índice de masa corporal, estado de tabaquismo, presión sanguínea sistólica, presión sanguínea diastólica, hospitalización, inmovilización por escayola, cirugía, traumatismo, anticonceptivos orales o terapia hormonal, embarazo, viaje prolongado (> 2 horas), enfermedades vasculares del colágeno, insuficiencia cardiaca, malignidad, medicaciones, trastornos mieloproliferativos, síndrome nefrótico, pérdida recurrente de embarazos, obesidad abdominal, diabetes sacarina, nivel de colesterol-lipoproteína de baja densidad (LDL), nivel de colesterol-lipoproteína de alta densidad (HDL), nivel de colesterol, niveles de triglicéridos, historial familiar de evento tromboembólico, embarazo e índice de masa corporal.

4. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que la muestra es una muestra de tejido oral, raspado o lavado o una muestra de fluido biológico, preferiblemente salvia, orina o sangre.

5. El procedimiento según una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 4, en el que se identifica la presencia o ausencia del polinucleótido amplificando o no consiguiendo amplificar un producto de amplificación a partir de la muestra, en el que el producto de amplificación se digiere preferiblemente con una enzima de restricción antes del análisis y/o en el que se identifica el SNP mediante hibridación de la muestra de ácido nucleico con un mareaje de cebador que es un resto detectable.

6. El procedimiento según una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 4, en el que se identifica la presencia o ausencia del polinucleótido mediante hibridación con sondas Hairloop específicas de SEQ ID NO: 1 a 24 punteadas sobre una micromatriz.

7. Un procedimiento como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que se selecciona la enfermedad tromboembólica del grupo de infarto de miocardio mortal o no mortal, apoplejía, ataques isquémicos transitorios, arteriopatía periférica, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o una combinación de los mismos.

8. Un programa informático o soporte informático que contiene medios para llevar a cabo un procedimiento como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.