Sistema terapéutico transdérmico para la administración de un principio activo.

Sistema terapéutico transdérmico para la administración de un principio activo a través de la piel,

que comprende las capas dispuestas una con respecto a otra en el siguiente orden:

a) una capa de cubierta;

b) una capa de principio activo que comprende una matriz polimérica que contiene el principio activo;

c) una membrana que controla la liberación del principio activo;

d) una capa adhesiva que comprende un adhesivo de contacto que contiene un poliisobutileno o una mezcla de varios poliisobutilenos; y

e) una capa desprendible;

en el que el principio activo es rivastigmina o una sal, un hidrato o un solvato fisiológicamente compatibles de la misma, caracterizado porque el polímero/los polímeros de la matriz polimérica no contiene/contienen grupos hidroxilo libres ni grupos carboxilo libres, y porque la capa adhesiva contiene además un polibuteno o una mezcla de varios polibutenos.

Sistema terapéutico transdérmico para la administración de un principio activo

Es objeto de la presente solicitud un sistema para la administración transdérmica de un principio activo, preferentemente rivastigmina, su sal, hidrato, solvato o derivado fisiológicamente compatible, que es adecuado para un espacio de tiempo de uso terapéutico de varios días.

En el caso de rivastigmina se trata del fenilcarbamato (S)-N-etil-3-[(1-dimetilamino)etil]-N-metil-fenil-carbamato de fórmula I.

Es un inhibidor de la colinesterasa que actúa en el sistema nervioso central y por tanto es un principio activo para el tratamiento de Alzheimer y demencia por Parkinson.

La rivastigmina puede encontrarse como base libre, aunque también como sal de adición de ácido, hidrato, solvato o como otro derivado. Estos derivados están comprendidos, siempre que no se indique lo contrario, en la presente invención con la denominación "rivastigmina".

Una forma de administración preferente de rivastigmina es la administración percutánea por medio de un sistema terapéutico transdérmico, o sea un parche transdérmico. Un parche transdérmico es normalmente un vendaje pequeño autoadhesivo, que contiene el principio activo que va a emitirse. Estos vendajes pueden tener distintas formas y tamaños. El tipo más sencillo es un monolito adhesivo que comprende una reserva de principio activo sobre un soporte (capa de cubierta). Esta reserva de principio activo se forma normalmente en forma de una capa de principio activo compuesta del principio activo en un adhesivo o adhesivo de contacto sensible a la presión, farmacéuticamente aceptable y se encuentra en contacto con la superficie de la piel, de manera que el principio activo se emite mediante difusión transdérmica en el organismo del paciente.

Los parches más complejos son multilaminados o parches con reserva de principio activo, en los que puede estar dispuesta otra capa adhesiva entre la capa de principio activo y la piel.

Una forma de administración a través de parches transdérmicos de rivastigmina se describió ya en la patente base con respecto a rivastigmina, del documento GB 2203040. El parche transdérmico dado a conocer allí está constituido por una capa de cubierta y una capa que forma la capa de principio activo. Además del principio activo rivastigmina están contenidos en la capa de principio activo un polímero hidrófilo, un polímero de acrilato que no se hincha y un ablandador.

Tras la publicación del documento GB 2203040 se desarrollaron y se describieron otros sistemas terapéuticos transdérmicos (TTS), que contenían entre otras cosas rivastigmina como principio activo. En el documento WO 02/03969 se ha descrito un TTS en el que la capa de matriz que contiene principio activo contiene adicional mente dióxido de silicio altamente disperso para aumentar la permeación de la piel.

En las solicitudes de patente WO 2008/021113 y EP 2 016 939 se dan a conocer parches con una estructura más compleja, que deben garantizar una administración de rivastigmina durante un espacio de tiempo de hasta siete días. Estos parches contienen entre la capa que contiene el principio activo y una capa adhesiva adicional mente una membrana que controla la emisión del principio activo.

En el documento DE 199 18 106, la capa de principio activo contiene un polímero de adhesión por contacto, que presenta unidades de ácido acrílico o ácido metacrílico con un contenido definido en grupos carboxilo, de manera que debe elevarse la capacidad de absorción de agua así como la tolerancia de adhesivos de contacto de poliacrilo ácidos con respecto a la humedad.

El documento WO 2007/064407 A1 da a conocer un TTS con una capa adhesiva a base de silicona, de manera que debe conseguirse una mejora con respecto a las propiedades adhesivas, a la compatibilidad y a la seguridad en la terapia con rivastigmina. De acuerdo con el documento WO 2007/064407 A1 se prefiere especialmente que la capa de reserva contenga un agente antioxidante (página 7, 4o párrafo). De manera correspondiente contienen todas las formulaciones en los ejemplos el agente antioxidante vitamina E. El Durotak® 387-2353 usado allí es un poliacrilato que presenta grupos carboxilo. La capa de reserva debe contener según el documento WO 2007/064407 A1 también como agente mejorador de la penetración distintas sustancias tales como por ejemplo glicerina, ácidos grasos, etc. (página 7, 5o párrafo). Estas sustancias contienen en la mayoría de los casos grupos hidroxilo o carboxilo libres que están presentes con esto en la matriz polimérica de la capa de reserva. El documento WO 2007/064407 A1 no se ocupa especialmente de la estabilidad de rivastigmina. En particular, el documento WO 2007/064407 A1 no enseña seleccionar determinados polímeros para la matriz polimérica de la capa de reserva

(i)

ch3

ch3

para prevenir una degradación de rivastigmina.

El documento US 2008/0044461 A1 da a conocer formulaciones de TTS con donepezilo (véanse los ejemplos). Se menciona también rivastigmina (reivindicación 7). El documento US 2008/0044461 Á1 no da a conocer ninguna capa de principio activo con una matriz polimérica. Más bien se controla la liberación a través de una membrana (el denominado parche de membrana), no mediante una estructura polimérica, en la que está incrustado el principio activo (el denominado parche de matriz). Además es una característica esencial del documento US 2008/0044461 A1, que la capa de reserva contenga un agente formadorde gel y un agente reforzador de la permeación (véase la reivindicación 1). Como agente reforzador de la permeación se usan alcoholes (véase [0053]). Como agente formador de gel se usan polímeros de celulosa (véase [0055]). Tanto en el caso de los agentes reforzadores de la permeación como en el caso de los agentes formadores de gel se trata por consiguiente de compuestos con grupos hidroxilo libres, que están presentes en el TTS en la capa de reserva.

El documento US 2007/0259028 A1 da a conocer formulaciones de TTS con donepezilo (véanse los ejemplos). Se menciona también rivastigmina (reivindicación 3). Es una característica esencial del documento US 2007/0259028 A1, que la capa de reserva contenga un alcohol polihidroxilado, por ejemplo glicerina. De acuerdo con el documento US 2007/0259028 A1 están presentes por tanto inevitablemente grupos hidroxilo libres en la matriz polimérica de la capa de reserva.

El documento US 2004/0086552 A1 da a conocer formulaciones de TTS con un principio activo que puede seleccionarse de una lista muy larga (véase [0070] a [0095]). Se dan a conocer tanto parches de matriz como "parches de membrana" (véase [0057] a [0058]). Para los parches de matriz, el documento US 2004/0086552 A1 no enseña seleccionar determinados polímeros para la matriz para estabilizar el principio activo.

El documento US 6.689.379 B1 da a conocer formulaciones de TTS con una capa adhesiva especial. Se menciona también rivastigmina como posible principio activo. La capa de principio activo debe contener preferentemente un compuesto con grupos hidroxilo, véase la reivindicación 10. El documento US 6.689.379 B1 no enseña selecciona determinados polímeros para la matriz polimérica de la capa de reserva para prevenir una degradación de rivastigmina.

El documento US 2008/0175890 A1 describe un TTS para la administración de sufentanilo, que contiene poliisobutileno y polibuteno en la capa adhesiva.

El documento WO 94/04109 A1 describe un TTS para la administración de nicotina, que contiene poliisobutileno y polibuteno en la capa adhesiva.

La patente EP 1 047 409 informa sin embargo de un problema general en la administración de rivastigmina mediante un TTS. Se encontró ahora que el principio activo precisamente en presencia de oxígeno es propenso a la descomposición. En la composición transdérmica que se da a conocer en el documento GB 2203040, se descompone de acuerdo con la divulgación en el documento EP 1 047 409 la rivastigmina también a pesar de la formación de una matriz polimérica cerrada alrededor del principio activo y un envase hermético al aire de la composición. En el documento EP 1 047 409 se soluciona el problema de la baja estabilidad de rivastigmina debido a que a la composición farmacéutica se añade un agente antioxidante.

Hasta ahora, los TDS con rivastigmina que pueden adquirirse comercialmente permiten únicamente una administración continua durante 24 horas. Un objetivo de la invención es el control de la liberación durante el intervalo de tiempo prolongado. En la administración transdérmica de rivastigmina durante un espacio de tiempo más largo debe asegurarse que (1) se garantice una estabilidad química... [Seguir leyendo]

1. Sistema terapéutico transdérmico para la administración de un principio activo a través de la piel, que comprende las capas dispuestas una con respecto a otra en el siguiente orden:

a) una capa de cubierta;

b) una capa de principio activo que comprende una matriz polimérica que contiene el principio activo;

c) una membrana que controla la liberación del principio activo;

d) una capa adhesiva que comprende un adhesivo de contacto que contiene un poliisobutileno o una mezcla de varios poliisobutilenos; y

e) una capa desprendióle;

en el que el principio activo es rivastigmina o una sal, un hidrato o un solvato fisiológicamente compatibles de la misma, caracterizado porque el polímero/los polímeros de la matriz polimérica no contiene/contienen grupos hidroxilo libres ni grupos carboxilo libres, y porque la capa adhesiva contiene además un polibuteno o una mezcla de varios polibutenos.

2. Sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 1, caracterizado porque no contiene tocoferoles.

3. Sistema terapéutico transdérmico según las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque no contiene agente antioxidante que se selecciona del grupo que está constituido por tocoferoles, butilhidroxianisol y butilhidroxitolueno.

4. Sistema terapéutico transdérmico según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque no contiene agente antioxidante.

5. Sistema terapéutico transdérmico según una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la capa adhesiva contiene del 98-100 % en peso de adhesivo de contacto incluyendo polibuteno, y del 0 - 2,0 % en peso de agente formador de gel, con respecto al peso total de la capa adhesiva.

6. Sistema terapéutico transdérmico según una de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso durante un espacio de tiempo de al menos dos días.

7. Sistema terapéutico transdérmico según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el adhesivo de contacto está compuesto por al menos dos poliisobutilenos con distintos pesos moleculares promedio y al menos dos polibutenos con distintos pesos moleculares promedio.

8. Sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 7, caracterizado porque el primer polímero de poliisobutileno tiene un peso molecular promedio Mv de aproximadamente 40.000 g/mol, y el segundo polímero de poliisobutileno tiene un peso molecular promedio Mv de aproximadamente 400.000 g/mol.

9. Sistema terapéutico transdérmico según una de las reivindicaciones 7 a 8, caracterizado porque el primer polímero de polibuteno tiene un peso molecular promedio Mn en el intervalo de 700 - 2.800 g/mol, y el segundo polímero de polibuteno tiene un peso molecular promedio Mn en el intervalo de 2.200 - 6.500 g/mol.

10. Sistema terapéutico transdérmico según una de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la capa de principio activo contiene del 30 - 50 % en peso de principio activo y del 50 - 70 % en peso de matriz polimérica, con respecto al peso total de la capa de principio activo.

11. Sistema terapéutico transdérmico según una de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la matriz polimérica de la capa de principio activo comprende al menos un polímero y/o un copolímero sin grupos hidroxilo libres y sin grupos carboxilo libres, seleccionado del grupo que está constituido por poliacrilatos, copolímeros de acrilato-acetato de vinilo, poliisobutileno, copolímeros de estireno-butadieno y mezclas de los mismos.

12. Sistema terapéutico transdérmico según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque el TTS muestra durante un espacio de tiempo de al menos 48 horas un perfil de permeación del principio activo esencialmente lineal.

13. Procedimiento para la fabricación de un sistema transdérmico según una de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende

i) la fabricación de un componente que contiene la capa de principio activo, que contiene la capa de cubierta y la capa de principio activo, que se encuentra en el lado de la capa de cubierta que está determinado como el lado dirigido a la piel;

ii) la fabricación de un componente que contiene la capa adhesiva, que contiene la capa desprendióle y la capa adhesiva que se encuentra sobre la capa desprendióle y una membrana que controla la liberación del principio

activo;

iii) la laminación de los componentes uno sobre otro de i) y ii), de modo que la capa de cubierta y la capa desprendióle representan en la sección transversal del TTS acabado las capas más externas opuestas.

14. Procedimiento según la reivindicación 13, que comprende

i) la aplicación y dado el caso el secado posterior de una película de una composición que forma la capa de principio activo, dado el caso en forma de una solución o una dispersión en un medio adecuado, sobre el lado de la capa de cubierta que está determinado como el lado dirigido a la piel, y dado el caso el revestimiento con la

membrana que controla la liberación del principio activo;

ii) la aplicación y dado el caso el secado posterior de una película de una composición que forma la capa

adhesiva, dado el caso en forma de una solución o una dispersión en un medio adecuado, sobre la capa

desprendible y

iii) la laminación de los componentes uno sobre otro de i) y ii), de modo que la capa de cubierta y la capa

desprendible representen en la sección transversal del TTS acabado las capas más externas opuestas;

o

i) la aplicación y dado el caso el secado posterior de una película de una composición que forma la capa de principio activo, dado el caso en forma de una solución o una dispersión en un medio adecuado, sobre una lámina desprendible siliconada o revestida con fluoropolímero ("revestimiento intermedio") y el revestimiento con

la capa de cubierta;

ii) desprendimiento de la lámina desprendible siliconada ("revestimiento intermedio") y revestimiento de la membrana que controla la liberación del principio activo;

iii) la aplicación y dado el caso el secado posterior de una película de una composición que forma la capa

adhesiva, dado el caso en forma de una solución o una dispersión en un medio adecuado, sobre la capa

desprendible y

iv) la laminación de los componentes uno sobre otro de ii) y iii), de modo que la capa de cubierta y la capa desprendible representen en la sección transversal del TTS acabado las capas más externas opuestas.

15. Sistema terapéutico transdérmico según una de las reivindicaciones 1 a 14 para su uso en el tratamiento de Alzheimer y demencia por Parkinson.