Sistema micelar inverso que comprende iones metálicos y uso del mismo.

Sistema micelar inverso que comprende al menos un ion metálico,

un esterol, un acilglicerol, un fosfolípido o un esfingolípido, un alcohol y agua, en el que la relación en peso de fosfolípido o esfingolípido/acilglicerol es de 0,05 a 0,40.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2011/054511.

Solicitante: MEDESIS PHARMA.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: L'ORÉE DES MAS AVENUE DU GOLF 34670 BAILLARGUES FRANCIA.

Inventor/es: MAUREL, JEAN-CLAUDE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A23L1/00 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A23 ALIMENTOS O PRODUCTOS ALIMENTICIOS; SU TRATAMIENTO, NO CUBIERTO POR OTRAS CLASES.A23L ALIMENTOS, PRODUCTOS ALIMENTICIOS O BEBIDAS NO ALCOHOLICAS NO CUBIERTOS POR LAS SUBCLASES A21D O A23B - A23J; SU PREPARACION O TRATAMIENTO, p. ej. COCCION, MODIFICACION DE LAS CUALIDADES NUTRICIONALES, TRATAMIENTO FISICO (conformación o tratamiento, no enteramente cubierto por la presente subclase, A23P ); CONSERVACION DE ALIMENTOS O DE PRODUCTOS ALIMENTICIOS, EN GENERAL (conservación de la harina o las masas panificables A21D). › Alimentos o productos alimenticios; Su preparación o tratamiento (su conservación en general A23L 3/00).
  • A23L1/304 A23L […] › A23L 1/00 Alimentos o productos alimenticios; Su preparación o tratamiento (su conservación en general A23L 3/00). › Sales inorgánicas, minerales, oligoelementos.
  • A61K31/28 A […] › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Compuestos que contienen metales pesados.
  • A61K9/107 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Emulsiones.

PDF original: ES-2548681_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Sistema micelar inverso que comprende iones metálicos y uso del mismo Campo de la invención La presente invención se refiere a un sistema micelar inverso en base a esteroles, acilgliceroles y fosfolípidos o esfingolípidos e iones metálicos. El sistema micelar inverso de la invención puede atravesar la mucosa y las membranas celulares. De este modo, permite la vectorización de iones metálicos en sitios diana. Es ventajosamente útil en los campos farmacéutico y dietético.

Antecedentes de la invención Durante los últimos años, se han propuesto diversos enfoques para mejorar la administración de fármacos al sitio diana. En primer lugar, el fármaco se debe administrar mediante una vía adecuada y fácil, tales como las vías oral o rectal, y en segundo lugar el principio activo se debe administrar a las células diana en una forma activa. Actualmente no existe un dispositivo disponible que permita este tipo de transporte vectorizado de moléculas activas.

Muchas publicaciones y patentes describen procedimientos para encapsular principios activos en nano-o micropartículas, pero el problema, hasta la fecha sin resolver, es proporcionar una vía fácil de administración diferente de la vía inyectable, tales como las vías oral y bucal, y una administración eficiente del producto activo a los sitios diana.

Los inventores han descubierto previamente que agitar dos tipos de lípidos con algunas sales metálicas permitía aumentar la biodisponibilidad de sal y por consiguiente obtener algo de actividad terapéutica con dosis de 1000 a 5000 veces más bajas; se podía reducir entonces la toxicidad potencial de dichas sales (véanse, por ejemplo, la patente de EE. UU. Nº 6.129.924, y los documentos WO 02/36134 y WO 2004/075990) .

Los inventores identificaron en particular nuevos productos indicados con el término "complejos organometálicos", y obtenidos mediante reacción entre un derivado de vanadio en estado de oxidación 4, o 5 y dos compuestos orgánicos aislados de extractos de plantas y constituidos respectivamente por sitosterol y acilgliceroles.

Los inventores descubrieron también que se podían preparar complejos similares a partir de otros derivados de metales en los que el metal es conocido, por ejemplo, por su actividad antidiabética.

También descubrieron que se podían obtener complejos similares a partir de derivados orgánicos previamente mencionados y diversos cationes de metales útiles como biocatalizadores en el metabolismo vivo, siendo estos complejos agentes particularmente efectivos como vectores de dichos cationes. La vectorización de este tipo de cationes metálicos permite una importante disminución de la toxicidad de cationes administrados en comparación con su administración en ausencia de micelas como se ha descrito previamente. En realidad, el empleo de complejos de este tipo, como se ha descrito en el documento WO 2006/048773, permite la vectorización eficiente de los cationes en los sitios diana y, de este modo permite la administración de cantidades mucho más bajas de metal. Por ejemplo, el empleo de estos complejos permite obtener la misma actividad terapéutica con dosis de 1000 a 10000 veces más bajas.

Complejos de este tipo han mostrado ser efectivos en vectorizar cationes metálicos en pequeñas cantidades, por ejemplo, inferiores a 80 µg de litio, por ml de formulación. Si cantidades de este tipo son suficientes para comparar la actividad terapéutica de cationes en animales, la transposición en la escala humana requiere que se administren cantidades más altas de cationes. La estabilidad de las microemulsiones que contienen cantidades más altas de metal no es siempre satisfactoria para permitir su desarrollo, por ejemplo, como sistemas de administración de fármacos y/o compuestos dietéticos.

La incorporación de un fosfolípido o un esfingolípido, en particular en cantidades específicas, en la formulación de microemulsiones que comprenden dosis más altas de iones metálicos provocó sorprendentemente un incremento importante en su estabilidad.

La presente invención describe nuevas formulaciones de microemulsiones capaces de vectorizar cantidades altas de iones metálicos, un proceso de preparación y su uso como sistemas de administración de fármacos y/o compuestos dietéticos. Cantidades "altas" se refiere aquí a cantidades suficientes para obtener una actividad terapéutica en la escala humana, pero siguen siendo muy inferiores a las cantidades de cationes administradas en ausencia de complejos. El sistema micelar inverso de la presente invención por ejemplo, puede permitir la vectorización de hasta 1500 µg de metal por ml de formulación.

Ventajosamente, esta formulación hace que sea posible el control y optimización de la composición que comprende micelas para sus usos en los campos farmacéutico y dietético.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a un sistema de administración aplicado por vía mucosa para liberar iones metálicos, así como composiciones y procedimientos para preparar el sistema de administración. En el presente documento, se describen sistemas micelares inversos diseñados para alcanzar este objetivo de una manera segura y controlada. Los sistemas micelares inversos son capaces de ser absorbidos a través de la mucosa y vectorizar cationes metálicos en una forma protegida de cualquier tejido del organismo.

Las micelas inversas de la invención comprenden más específicamente al menos un ion metálico, un esterol, un acilglicerol, un fosfolípido o un esfingolípido, un alcohol, y agua.

Las micelas inversas se pueden preparar según un procedimiento descrito en lo sucesivo utilizando al menos esterol, un acilglicerol, un fosfolípido o un esfingolípido, un alcohol y agua.

Dichas micelas se pueden obtener particularmente mediante el procedimiento siguiente:

(a) poner en contacto (i) esterol, preferentemente sitosterol o colesterol, (ii) acilglicerol, preferentemente diacilglicerol, (iii) fosfolípido, preferentemente fosfatidilcolina, o esfingolípido, (iv) alcohol, (v) agua, preferentemente agua purificada, y (vi) al menos un ion metálico;

(b) agitar la mezcla obtenida en la etapa (a) a 40 ºC o menos, y durante un tiempo suficiente para obtener la formación de micelas inversas.

Los parámetros de agitación, por ejemplo, duración y velocidad de la agitación mecánica, se pueden determinar fácilmente por cualquiera de los expertos en la técnica y en función de las condiciones experimentales. En la práctica, estos parámetros son tales que se obtiene una microemulsión; la velocidad se determina con el fin de permitir la formación de una formulación visualmente transparente, y la duración de la agitación es tal que la agitación puede detenerse pocos minutos después de obtener la formulación visualmente transparente.

La presente invención se refiere además a una composición que comprende micelas inversas de la invención y un portador, excipiente o soporte farmacéuticamente aceptable.

Descripción detallada de la invención La siguiente descripción es de las realizaciones preferentes a modo de ejemplos solo y sin limitar la combinación de características necesarias para implementar la invención.

Micelas inversas El sistema micelar inverso según la invención se caracteriza como una microemulsión que comprende una dispersión de nanogotas de agua en aceite. La dispersión se estabiliza mediante dos tensioactivos (acilglicerol, más preferentemente un diacilglicerol y un fosfolípido, más preferentemente fosfatidilcolina, o un esfingolípido) y un cotensioactivo (alcohol) que probablemente se encuentra en la interfase agua/aceite. La fase micelar inversa se puede definir como un sistema en el que el agua forma la fase interna y las colas hidrófobas de los lípidos forman la fase continua. Las micelas inversas que contienen aceite (s) , tensioactivo (s) , cotensioactivo (s) , y una fase acuosa también se caracterizan como microemulsiones de agua en aceite. Estas microemulsiones son termodinámicamente estables y visualmente transparentes.

Generalmente, el tamaño de las micelas según la invención es muy pequeño, más particularmente, es menor a 10 nm, más específicamente es menor a 8 nm y más preferentemente menor a 6 nm. El tamaño puede variar con la cantidad de agua añadida y fosfolípido o esfingolípido. La presente invención se refiere más particularmente a micelas inversas con un núcleo acuoso de aproximadamente 4 nm, preferentemente de 3 a 5 nm, más preferentemente de 3, 5 a 5 nm, en particular de 3, 7 a 4, 5 nm.

Las micelas inversas y el tamaño de su núcleo se pueden caracterizar mediante diversos procedimientos, que incluyen:

- Dispersión de rayos x... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Sistema micelar inverso que comprende al menos un ion metálico, un esterol, un acilglicerol, un fosfolípido o un esfingolípido, un alcohol y agua, en el que la relación en peso de fosfolípido o esfingolípido/acilglicerol es de 0, 05 a 5 0, 40.

2. Sistema micelar inverso según la reivindicación 1, en el que las micelas presentan núcleos acuosos de aproximadamente 4 nm, preferentemente de 3 a 5 nm, más preferentemente de 3, 5 a 5 nm, en particular de 3, 7 a 4, 5 nm.

3. Sistema micelar inverso según la reivindicación 1 o 2, que se puede obtener mediante el siguiente procedimiento:

(a) poner en contacto (i) esterol, (ii) acilglicerol, (iii) fosfolípido o esfingolípido, (iv) alcohol, (v) agua, y (vi) al menos un ion metálico;

(b) agitar la mezcla obtenida en la etapa (a) a 40 ºC o menos, y durante un tiempo suficiente para obtener la formación de micelas inversas.

4. Sistema micelar inverso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la relación en peso de esterol/acilglicerol oscila de 0, 015 a 0, 5, más preferentemente de 0, 03 a 0, 04. 20

5. Sistema micelar inverso según una cualquiera de la reivindicaciones 3-4, en el que la agitación de la etapa (b) se lleva a cabo a una temperatura que oscila de 15 ºC a 40 ºC, o de 25 ºC a 40 ºC, o más específicamente de 30 ºC a 37 ºC.

6. Sistema micelar inverso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el fosfolípido es fosfatidilcolina.

7. Sistema micelar inverso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que acilglicerol presenta la siguiente fórmula (I) : 30

** (Ver fórmula) **

en la que:

-R1 es un resto de acilo de un ácido graso lineal o ramificado, saturado o insaturado que tiene entre 14 y 24 átomos de carbono, un átomo de hidrógeno, o una mono-, di-o tri-galactosa o glucosa; -R2 es un resto de acilo de un ácido graso lineal o ramificado, saturado o insaturado que tiene entre 2 y 18 átomos de carbono; -R3 es un resto de acilo de un ácido graso lineal o ramificado, saturado o insaturado que tiene entre 14 y 24

átomos de carbono, o un átomo de hidrógeno, preferentemente, el acilglicerol se selecciona entre el grupo que consiste en 1, 2-dioleína y 1-oleoil-2-acetil glicerol.

8. Sistema micelar inverso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que esterol es sitosterol 45 o colesterol.

9. Sistema micelar inverso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el ion metálico se selecciona entre el grupo que consiste en litio, zinc, niobio, vanadio, selenio, molibdeno, cromo, antimonio, estaño, oro, rutenio, paladio, platino, estroncio, arsénico y manganeso.

10. Composición farmacéutica que comprende un sistema micelar inverso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y al menos un portador, excipiente o soporte farmacéuticamente aceptable.

11. Composición farmacéutica según la reivindicación previa para suministrar al menos un ion metálico a un 55 mamífero, comprendiendo dicho suministro la administración mucosa de la composición farmacéutica.

12. Composición farmacéutica según la reivindicación 11 para su uso en la prevención, el tratamiento o la mejora de los síntomas de una enfermedad o trastorno seleccionado entre las patologías del sistema nervioso central, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades autoinmunitarias, diabetes tipo 2, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, cánceres, tales como tumores respiratorios o leucemia promielocítica aguda, síndromes de inmunodeficiencia adquirida, cancerología, osteoporosis, enfermedades asociadas al estrés oxidativo, trastornos bipolares, depresión y trastornos inflamatorios.

13. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 12, en la que el ion metálico es litio, y en la que la enfermedad o trastorno se selecciona entre las patologías del SNC y enfermedades neurodegenerativas. 10

14. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 12, en la que el ion metálico es vanadio y la enfermedad o trastorno se selecciona entre diabetes tipo 2, resistencia a la insulina y síndrome metabólico; el ion metálico es estroncio y la enfermedad o trastorno es osteoporosis; o el ion metálico es manganeso y la enfermedad o trastorno se selecciona entre trastornos asociados al estrés oxidativo. 15

15. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en la que los iones metálicos en el sistema micelar inverso atraviesan la barrera hematoencefálica, y para el uso en el que la enfermedad o trastorno se selecciona más particularmente entre las enfermedades genéticas, tumorales, virales y degenerativas en el sistema nervioso central.


 

Patentes similares o relacionadas:

Solución de monóxido de carbono para el tratamiento de una enfermedad, incluida anemia de células falciformes, del 8 de Mayo de 2019, de Children's Hospital Los Angeles: Una composición líquida que comprende burbujas gaseosas disueltas o gaseosas atrapadas de monóxido de carbono (CO) en una cantidad de 30 mg/l […]

Formulaciones de adyuvante mejoradas que comprenden agonistas de TLR4 y métodos para usar las mismas, del 8 de Mayo de 2019, de INFECTIOUS DISEASE RESEARCH INSTITUTE: Una emulsión de aceite en agua que comprende un agonista de TLR4 y un aceite metabolizable, en donde el aceite metabolizable está presente en la […]

Emulsiones de aceite/agua que comprenden alcanos semifluorados, del 7 de Mayo de 2019, de NOVALIQ GMBH: Una composición líquida en la forma de una emulsión de aceite/agua físicamente estable que comprende: (a) una fase dispersada que comprende un alcano semifluorado […]

Una formulación acuosa que comprende una composición lipófila que comprende celulosa y arcilla, del 7 de Mayo de 2019, de Evergreen Land Limited: Formulación acuosa que comprende entre 0,1 y 50 % en peso de una composición lipófila, dicha formulación está caracterizada porque comprende además: - entre 0,1 […]

Oligonucleótidos antisentido modificados hidrofóbicamente que comprenden un grupo cetal, del 1 de Mayo de 2019, de INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE (INSERM): Oligonucleótido modificado de fórmula general (I):**Fórmula** en el que: · Oligo representa una secuencia de oligonucleótidos antisentido que puede estar orientada 3'-5 […]

Modulación de la solubilidad, la estabilidad, la absorción, el metabolismo y el perfil farmacocinético de los fármacos lipófilos por esteroles, del 23 de Abril de 2019, de Marius Pharmaceuticals LLC: Una formulación oral para aumentar la absorción biológica del undecanoato de testosterona, comprendiendo la formulación: a) undecanoato de testosterona, […]

Formulación farmacéutica oral de moléculas BCS de clase III, del 17 de Abril de 2019, de ETHYPHARM: Formulación farmacéutica oral a base de una microemulsión entre una solución acuosa que comprende por lo menos un principio activo BCS (Biopharmaceutics […]

Composiciones oftálmicas que comprenden aceite de ricino y triglicéridos de cadena media, del 29 de Marzo de 2019, de LABORATORIOS SALVAT, S.A.: Composición oftálmica estéril que comprende: a) una fase oleosa que comprende aceite de ricino y triglicéridos de cadena media, b) uno o más tensioactivos, y […]

Otras patentes de la CIP A61K9/107