Procedimiento de síntesis enzimática de (7S)-1-(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il) N-metilmetanoamina y su utilización en la síntesis de ivabradina y de sus sales.

Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (IX):**Fórmula**

donde R1representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,

alilo o bencilo,

por acilación enzimática enantioselectiva de la amina racémica de fórmula (IV):**Fórmula**

con ayuda de una lipasa (EC 3.1.1.3 en la clasificación internacional de las enzimas):

con un carbonato de fórmula R1O-(CO)-OR1donde R1 tiene el significado anteriormente definido,

en una cantidad que presenta de 1 a 15 equivalentes molares con respecto a la amina de fórmula (IV),

en un disolvente orgánico, acuoso, una mezcla de disolventes orgánicos o una mezcla de disolventes orgánicos y acuosos,

a una concentración de 5 a 500 g/l del compuesto de fórmula (IV) por litro de disolvente o mezcla de disolventes,

en una relación E/S de 10/1 a 1/100, a una temperatura de 25ºC a 40ºC.

Procedimiento de síntesis enzimática de (7S)-1-(3,4- dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il) N-metilmetanoamina y su utilización en la síntesis de ivabradina y de sus sales

La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis enzimática del compuesto de fórmula (I), (7S)-1-(3,4-dimetox¡b¡ciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il) N- metil metanoamina:

ío y a su utilización en la síntesis de ivabradina, de fórmula (II):

o 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino] propil}-7,8-dimetox¡-1,3,4,5-tetrahidro-2/7-3-benzacepin-2-ona,

de sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y de sus 15 hidratos.

La ivabradina y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, y más particularmente su clorhidrato, tienen propiedades farmacológicas y terapéuticas muy interesantes, en particular propiedades bradicardizantes, que hacen que estos compuestos sean útiles en el tratamiento o la prevención de 20 diferentes situaciones clínicas de isquemia de miocardio, tales como angina de pecho, infarto de miocardio y trastornos del ritmo asociados, y también de diferentes patologías que implican trastornos del ritmo, en particular supraventricular, y de la insuficiencia cardíaca.

En la patente europea EP 0 534 859 se describe la preparación y utilización en terapéutica de la ivabradina y de sus sales de adición a un ácido farmacéuticamente aceptable, más particularmente de su clorhidrato.

Esta patente describe la síntesis de clorhidrato de ivabradina a partir del 5 compuesto de fórmula (I).

El compuesto de fórmula (I) es un producto intermedio clave en la síntesis de la ivabradina y sus sales farmacéuticamente aceptables.

El estado anterior de la técnica divulga varios métodos de obtención del compuesto de fórmula (I).

ío La patente EP 0 534 859 describe la síntesis del compuesto de fórmula (I) por reducción del nitrilo racémico de fórmula (III):

con BH3 en tetrahidrofurano,

seguida de la adición de ácido clorhídrico, para obtener el clorhidrato de la amina 15 racémica de fórmula (IV):

la cual se somete a reacción con cloroformiato de etilo para obtener el carbamato de fórmula (V):

h3co.

H3cO"

H

.N

(V)

Y

o

O El

20 cuya reducción con LiAIH4 conduce a la amina metilada racémica de fórmula (VI):

cuyo desdoblamiento con ayuda de ácido canforsulfónico conduce al compuesto de fórmula (I). Este método tiene el inconveniente de que sólo conduce al compuesto de fórmula (I) con un rendimiento muy bajo, del 2 al 3%, a partir del 5 nitrilo racémico de fórmula (III).

Este bajísimo rendimiento se debe al bajo rendimiento (del 4 al 5%) de la etapa de desdoblamiento de la amina secundaria de fórmula (VI).

La solicitud de patente WO 2010/072409 describe un procedimiento de resolución óptica de la metanoamina de fórmula (VI). La publicación J. Am. Chem. Soc1996, ío 118, 712-713 describe un método de acilación enzimática enantioselectiva de aminas con ayuda de Subtilisina BPN' o de lipasa de Candida rugosa.

La patente EP 1 598 333 describe la obtención del compuesto de fórmula (I) por salificación de la amina primaria racémica de fórmula (IV) mediante ácido N-acetil- L-glutámico, seguida de recristalización y después retorno a base, para obtener la 15 amina primaria ópticamente activa de fórmula (Vil):

h:3c o

HjCO Vnh2

que a continuación se metila siguiendo la misma secuencia de reacción indicada más arriba (transformación en carbamato y luego reducción).

Este método conduce a la metanoamina de fórmula (I) en 4 etapas, con un 20 rendimiento de aproximadamente un 30% a partir de la amina primaria racémica de fórmula (IV).

El problema de la presente invención consistía en acceder al compuesto de fórmula (I) reduciendo el número de etapas a partir de la amina primaria racémica de fórmula (IV) a la vez que se conservaba un buen rendimiento global.

25 Más específicamente, la presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis del carbamato de fórmula (IX):

R,0

donde Ri representa un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, alilo o bencilo,

por acilación enzimática enantioselectiva de la amina racémica de fórmula (IV) con ayuda de una lipasa (EC 3.1.1.3 en la clasificación internacional de las 5 enzimas),

con un carbonato de fórmula R10-(CO)-ORidonde tiene el significado anteriormente definido,

en una cantidad que presenta de 1 a 15 equivalentes molares con respecto a la amina de fórmula (IV),

ío en un disolvente orgánico, acuoso, una mezcla de disolventes orgánicos o una mezcla de disolventes orgánicos y acuosos,

a una concentración de 5 a 500 g/l del compuesto de fórmula (IV) por litro de disolvente o mezcla de disolventes,

en una relación E/S de 10/1 a 1/100, preferentemente de 1/1 a 1/10,

15 a una temperatura de 25°C a 40°C.

Preferentemente, el carbamato de fórmula (IX) obtenido según el procedimiento de la presente invención tiene una pureza enantiomérica superior al 85%, es decir un exceso enantiomérico superior al 70%.

Entre las lipasas a utilizar en el procedimiento de esterificación enzimática según 20 la presente invención se pueden mencionar, de forma no limitativa, lipasas de Pseudomonas fluorescens, de Pseudomonas cepacia, de Páncreas porcine y las lipasas PS 'Amano SD (Burkholderia cepacia) e IM (inmovilizada sobre tierra de diatomeas).

Las lipasas preferentes según la invención son las lipasas de Pseudomonas 25 cepacia y PS 'Amano IM.

Los carbonatos RiO-(CO)-ORi preferentes son aquellos donde Ri representa un grupo alilo, etilo o bencilo.

Entre los disolventes orgánicos a utilizar para la reacción de acilación enzimática según la presente invención se pueden mencionar, de forma no limitativa, acetato

de etilo, TBME, THF, 2-Me-THF, tolueno, 1,4-dioxano, alcohol tere-amílico, CPME y acetonitrilo.

Los disolventes preferentes son TBME, THF, 2-Me THF y 1,4-dioxano, solos o mezclados con un tampón a pH = 7.

5 El esquema de la acilación enzimática según la invención es el siguiente:

H2N'

m

o

X

RjO^ORj

Enzima

Disolvente

u

r,o

H UJL

OCH,

(IX)

(R)

,OCií3

OCHj

A continuación, el carbamato de fórmula (IX) se aísla del medio de reacción, después se reduce con ayuda de un hidruro de aluminio, como hidruro de litio- aluminio LiAIH4 o hidruro de bis (2-metoxietoxi)-sodio-aluminio (RedAI),

10 para obtener la amina metilada de fórmula (I).

A continuación, ésta o bien se acopla con un compuesto de fórmula (X):

donde X representa un átomo de halógeno, preferentemente un átomo de yodo,

o bien se somete a una reacción de aminación reductora con un compuesto de 15 fórmula (XI) en presencia de un agente reductor:

donde R2 representa un grupo seleccionado entre CHO y CHR3R4,

o donde R3 y R4 representan en cada caso un grupo alcoxi(Ci-Ce) lineal o ramificado, o bien forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un ciclo 20 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano o 1,3-dioxepano,

para obtener ivabradina, que a continuación se transforma en una sal de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.

El compuesto de la fórmula (I) también se puede incorporar en la reacción de am ¡nación reductora en forma de su sal de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, preferentemente de clorhidrato. En este caso, la ivabradina se obtiene directamente en forma de clorhidrato.

5 Definiciones

Por compuesto racémico se entiende el compuesto en forma de una mezcla de dos enantiómeros en una relación de 55:45 a 45:55.

Por acilación enantioselectiva de una amina en forma de una mezcla de dos enantiómeros se entiende la acilación preferente de uno de los enantiómeros de ío la mezcla.

Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, de forma no limitativa, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico y 15 canfórico.

Entre los agentes reductores a utilizar para la reacción de aminación reductora entre el compuesto de fórmula (I) y el... [Seguir leyendo]

Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (IX):

H3C"0

h3co

V"%-

(IX)

o

Rj O

donde Representa un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, alilo o bencilo,

por acilación enzimática enantioselectiva de la amina racémica de fórmula (IV):

H3C-0 R'3 cO

nii2

(TV)

con ayuda de una lipasa (EC 3.1.1.3 en la clasificación internacional de las enzimas):

con un carbonato de fórmula RiO-(CO)-ORidonde Ri tiene el significado anteriormente definido,

en una cantidad que presenta de 1 a 15 equivalentes molares con respecto a la amina de fórmula (IV),

en un disolvente orgánico, acuoso, una mezcla de disolventes orgánicos o una mezcla de disolventes orgánicos y acuosos,

a una concentración de 5 a 500 g/l del compuesto de fórmula (IV) por litro de disolvente o mezcla de disolventes,

en una relación E/S de 10/1 a 1/100, a una temperatura de 25°C a 40°C.

Procedimiento de síntesis según la reivindicación 1, caracterizado porque la lipasa se selecciona entre lipasas de Pseudomonas fluorescens, de Pseudomonas cepacia, de Páncreas porcine y las lipasas PS Amano SD (,Burkholderia cepacia) e IM (inmovilizada sobre tierra de diatomeas).

3. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 2, caracterizado porque la lipasa es una lipasa de Pseudomonas cepacia o una lipasa PS 'Amano IM.

4. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,

5 caracterizado porque la relación E/S es de 1/1 a 1/10.

5. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el disolvente se selecciona entre TBME, THF, 2-Me- THF y 1,4-dioxano, solos o mezclados con un tampón a pH = 7.

6. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,

lo caracterizado porque Ri es un grupo etilo, alilo o bencilo.

7. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I):

mediante acilación enzimática de la amina racémica de fórmula (IV) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para obtener el carbamato de 15 fórmula (IX):

RjO

donde ^representa un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, alilo o bencilo,

que se reduce a continuación con un agente reductor seleccionado entre 20 LiAIH4 y RedAl.para obtener el compuesto de fórmula (I).

8. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 7, caracterizado porque, el compuesto de fórmula (I) entonceso bien se acopla con un compuesto de fórmula (X):

P9

donde X representa un átomo de halógeno,

o bien se somete a una reacción de aminación reductora con un compuesto de fórmula (XI) en presencia de un agente reductor:

donde R2 representa un grupo seleccionado entre CHO y CHR3R4,

representando R3 y R4en cada caso un grupo alcoxi(Ci-C6) lineal o ramificado, o bien forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un ciclo 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano o 1,3-dioxepano,

para obtener ivabradina, que a continuación se transforma en una sal de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable en forma anhidra o hidratada.

9. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 8, caracterizado porque X es un átomo de yodo.

15 10. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 8, caracterizado porque

el compuesto de fórmula (I) se incorpora en la reacción de aminación reductora en forma de su clorhidrato para obtener ivabradina en forma de clorhidrato.

11. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 8 o 10, 20 caracterizado porque la reacción de aminación reductora con un

compuesto de fórmula (XI) se lleva a cabo en presencia de dihidrógeno catalizado con paladio sobre carbono.