Sales de lisina nuevas de derivados de 4-((fenoxialquil)tio)-fenoxi ácido acético.

La sal de L-lisina cristalina de (R)-{4-[2-Etoxi-3-(4-trifluorometil-fenoxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-ácido,

que comprende los siguientes picos de difracción a rayos X, cuando se miden usando un detector X-Celerator**Fórmula**

Campo de la invención

La presente invención se refiere a sales de lisina nuevas, composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso en el tratamiento de trastornos y condiciones moduladas por delta RAPP. Más particularmente, los compuestos de la presente invención son útiles como agentes que disminuyen los niveles de lípidos, agentes que disminuyen la presión sanguínea o ambos. Además, los compuestos son útiles en el tratamiento, prevención o inhibición de la progresión de una condición directamente o indirectamente mediad por delta RAPP. Dicha condición incluye, aunque no se limita a, diabetes, enfermedades cardiovasculares, síndrome metabólico X, hipercolesterolemia, hipo-LAD-colesterolemia, hiper-LBD-colesterolemia, dislipidemia, ateroesclerosis y obesidad. La presente invención se dirige además a un proceso nuevo para la preparación de dichas sales de lisina.

Antecedentes de la invención

La solicitud provisional de Estados Unidos N° 6/54146 presentada el 19 de septiembre de 23 y la solicitud no provisional de Estados Unidos N° 1/942478 presentada el 16 de septiembre de 24 desvelan compuestos de fórmula (i) o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, útiles para tratar, prevenir y/o inhibir la agresión de una condición directamente o indirectamente mediada por delta RAPP. La solicitud provisional de Estados Unidos N° 6/54146 presentada el 19 de septiembre de 23 y la solicitud no provisional de Estados Unidos N° 1/942478 presentada el 16 de septiembre de 24 no desvelan, sin embargo, sales cristalina de los compuestos de la fórmula (I), ni sales de lisina de los compuestos de la fórmula (I).

Resumen de la invención

La invención se describe en las reivindicaciones adjuntas. La presente divulgación se refiere a una sal de lisina de un compuesto de fórmula (I).

donde

X se selecciona de un enlace covalente, S u O;

Y es S u O;

----W-----representa un grupo seleccionado de =CH-, -CH=, -CH2-, -CH2-CH2-,=CH-CH2-, -CH2-CH=, =CH-CH=, y-

CH=CH-;

Z se selecciona de O, CH y -CH2; siempre y cuando Y sea O, entonces Z es O;

N es 1 o 2;

R1 y R2 se selecciona cada uno independientemente de H, C1-3 alquilo, Ci-3alcoxi, halo y NRaRb¡ donde Ray Rb son cada uno independientemente H o C1-3 alquilo;

R3 y R4 se selecciona cada uno independientemente de H, halo, ciano, hidroxi, acetilo, C1-5 alquilo, C1.4 alcoxi y NRcRd¡ donde Rcy Rd son cada uno independientemente H o C1-3 alquilo; siempre y cuando R3 y R4 no sean ambos H;

Rs se selecciona de halo, fenilo, fenoxi, (fenil)Ci-5 alcoxi, (fenil) C1-5 alquilo, C2-5 heteroariloxi, C2-5 heteroaril C1-5 alcoxi, C2-5 hereocicliloxi, C1-9 alquilo, C1-8 alcoxi, C2-9 alquenilo, C2-9 alequiloxi, C2-9 alquinilo, C2-9 alquiniloxi, Cs-7 cicloalquilo, C3_7C¡lcoalcoxi, C3-7 cicloalquilo-Ci-7 alquilo, C3-7C¡cloalquilo-Ci-7 alcoxi, C^cicloalquiloxi-Ci-s alquilo, C1-8 alcoxi-Ci_8alquilo, Ci-salcoxi-Ci-salcoxi o C3-7CÍcloalquiloxi-Ci_7alcoxi;

y Re es H cuando----W----representa un grupo seleccionado de -CH=, -CH2-, -CH2-CH2-,-CH2-CH=, y -CH=CH-; o

Re está ausente si----W----representa un grupo seleccionado de =CH-, =CH- CH2- y = CH-CH=.

En una realización de la presente divulgación, la sal de lisina del compuesto de la fórmula (I) es cristalina. En otra realización, la presente invención se dirige a una sal de L-lisina del compuesto de la fórmula (I). En otra realización, la presente divulgación se dirige a una sal de D-lisina del compuesto de la fórmula (I).

En una realización, la presente invención se dirige a una sal de lisina del compuesto de la fórmula (la)

donde el compuesto de la fórmula (la) es también conocido como (R)-{4-[2-Etoxi-3-(4-trifluorometil-fenoxi)- propilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-ácido acético. El compuesto de la fórmula (la) es un compuesto de la fórmula (I) donde

X es O; Y es S; n es 1; W----es CH2-; Z es O; R1 es metilo; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; R4 es

trifluorometilo; R5 es (R)-etoxi y R6 es hidrógeno.

En una realización de la presente invención, la sal de lisina del compuesto de la fórmula (la) es cristalina. En otra realización, la presente invención se dirige a una sal de L-lisina del compuesto de la fórmula (la). En otra realización, la presente invención se dirige a una sal de D-lisina del compuesto de la fórmula (la). En otra realización, la presente invención se dirige a una sal de L-lisina no-hidrato del compuesto de la fórmula (la). En una realización preferente, la presente invención se dirige a una sal de L-lisina di-hidrato del compuesto de la fórmula (la).

La presente divulgación se dirige además a un proceso para la preparación de sal de lisina del compuesto de la fórmula (I), que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (I) con lisina, en una mezcla que comprende un disolvente orgánico y agua (preferentemente, en una mezcla que comprende C-m alcohol y agua) para producir la sal de lisina correspondiente. En una realización, la presente invención se dirige a un proceso para la preparación de una sal de lisina (preferentemente una sal de L-lisina cristalina, más preferentemente una sal de L- lisina di-hidrato cristalina) del compuesto de la fórmula (la) que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (la) con lisina, en una mezcla de uno o más disolventes orgánicos y agua (preferentemente, en una mezcla que comprende C1-4alcohol y agua). En una realización preferente, la presente invención se dirige a un proceso para la preparación de una sal de lisina (preferentemente una sal de L-lisina cristalina, más preferentemente una sal de L- lisina di-hidrato cristalina) del compuesto de la fórmula (la) que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (la) con lisina en una mezcla de C1-4 alcohol, agua y acetato de etilo, para producir la sal de lisina correspondiente. En una realización preferente, la presente invención se dirige a un proceso para la preparación de una sal de lisina (preferentemente una sal de L-lisina cristalina, más preferentemente una sal de L-lisina di-hidrato cristalina) del compuesto de la fórmula (la) que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (la) con lisina en una mezcla de etanol, isopropanol, metanol y agua, para producir la sal de lisina correspondiente.

La presente invención se dirige además a un producto preparado de acuerdo con cualquiera de los

procesos aquí descritos.

Ilustrativa de la invención es una composición farmacéutica que comprende un transportador farmacéuticamente aceptable y el producto preparado de acuerdo con cualquiera de los procesos aquí descritos. Una ilustración de la invención es una composición farmacéutica hecha mezclando el producto preparado de acuerdo con cualquiera de los procesos aquí descritos y un transportador farmacéuticamente aceptable. Ilustrando la invención hay un proceso para hacer una composición farmacéutica que comprende mezclar le producto preparado de acuerdo con cualquiera de los procesos aquí descritos y un transportador farmacéuticamente aceptable.

Ejemplificando la invención hay compuestos para su uso en métodos para tratar un trastorno mediado por el receptor delta RAPP, que comprende la administración a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritas anteriormente.

En una realización, la presente invención se dirige a compuestos para su uso en métodos para analizar, prevenir o inhibir la aparición y/o progresión de una condición directamente o indirectamente mediada por delta RAPP. Dicha condición incluyen, aunque no se limita a, diabetes, enfermedades cardiovasculares, síndrome metabólico X, hipercolesterolemia, hipo-LAD-colesterolemia, hiper-LBD-colesterolemia, dislipidemia, ateroesclerosis y obesidad.

Ejemplos de condiciones que pueden tratarse con un delta-agonista RAPP incluyen, sin limitación, diabetes, enfermedades cardiovasculares, síndrome metabólico X, hipercolesterolemia, hipo-LAD-colesterolemia, hiper-LBD- colesterolemia, dislipidemia, ateroesclerosis y obesidad. Dislipidemia incluyen hipertrigliceridemia e hiperlipidemia mezclada. Por ejemplo, dislipidemia (incluyendo hiperlipidemia) puede ser una o más de las siguientes condiciones: LAD baja (< 35 o 4 mg/dl), triglicéridos altos (> 2 mg/dl) y LBD alta (> 15 mg/dl).

Otro ejemplo de la invención es el uso de cualquiera de los compuestos aquí descritos en la preparación de un medicamento para tratar: (a) hiperlipdiemia en fase I, (b) hiperlipidemia pre-clínica, (c) hiperlipidemia en fase II,

(d) hipertensión, (e) EAC (enfermedad de las arterias coronarias),... [Seguir leyendo]

1. La sal de L-lisina cristalina de (R)-{4-[2-Etoxi-3-(4-trifluorometil-fenoxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-ácido, que comprende los siguientes picos de difracción a rayos X, cuando se miden usando un detector X-Celerator:

2. La sal de L-lisina cristalina de la reivindicación 1, que comprende los picos de difracción a rayos X, cuando se miden usando un detector X-Celerator:

3. La sal de L-lisina cristalina de (R)-{4-[2-Etoxi-3-(4-trifluorometil-fenoxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-ácido, que comprende los siguientes picos de difracción a rayos X, cuando se miden usando un detector X-Celerator:

4. La sal de L-lisina cristalina de reivindicación 3 ((R)-{4-[2-Etoxi-3-(4-trifluorometil-fenoxi)-propilsulfanil]-2-metil- fenoxi}-ácido, que comprende los siguientes picos de difracción a rayos X, cuando se miden usando un detector X- Celerator:

5. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por el receptor delta RAPP.

6. Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 5, donde el trastorno mediado por el receptor delta RAPP se selección del grupo consistente en hiperlipidemia en fase I, hiperlipidemia pre-clínica, hiperlipidemia en fase II, hipertensión, enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad coronaria del corazón, hipertrigliceridemia, niveles elevados de suero de lipoproteínas de baja densidad (LBD), niveles elevados de suero de lipoproteína de densidad intermedia (LDI), niveles elevados de suero de LBD de pequeña densidad, (k) glucosa en plasma elevada en ayunas (FPG)/HbA1c, presión sanguínea elevada, diabetes tipo II, síndrome metabólico X, dislipidemia, arterosclerosis y obesidad.

7. Un compuesto como el reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para su uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo consistente en hiperlipidemia en fase I, hiperlipidemia pre-clínica, hiperlipidemia en fase II, hipertensión, enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad coronaria del corazón, hipertrigliceridemia, niveles elevados de suero de lipoproteínas de baja densidad (LBD), niveles elevados de suero de lipoproteína de densidad intermedia (LDI), niveles elevados de suero de LBD de pequeña densidad, (k) glucosa en plasma elevada en ayunas (FPG)/HbA1c, presión sanguínea elevada, diabetes tipo II, síndrome metabólico X, dislipidemia, arterosclerosis y obesidad.

8. Una composición farmacéutica que comprende un transportador farmacéuticamente aceptable y el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4.

9. Una composición farmacéutica hecha mezclando el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y un transportador farmacéuticamente aceptable.

1. Un proceso para hacer una composición farmacéutica que comprende mezclar el compuesto de la reivindicación 8, reivindicación 1 o reivindicación 4 y una transportador farmacéuticamente aceptable.

11. Un proceso para preparar una sal de lisina cristalina de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende hacer reaccionar (R)-{4-[2-Etoxi-3-(4-trifluorometil-fenoxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenox¡}-ácido acético con

lisina en una mezcla que comprende uno o más disolventes orgánicos y agua, para producir la sal de Usina correspondiente de (R)-{4-[2-Etox¡-3-(4-tr¡fluorometil-fenox¡)-prop¡lsulfan¡l]-2-met¡l-fenox¡}-ác¡do

12. El proceso como en la reivindicación 11, donde el disolvente es metanol.

13. El proceso como en la reivindicación 12, donde el agua está presente en una cantidad superior o igual a 2 equivalentes molares.

14. El proceso como en la reivindicación 13, donde el agua está presente en una cantidad en el rango de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 equivalentes molares.

15. El proceso de la reivindicación 14, donde el (R)-{4-[2-Etoxi-3-(4-trifluorometil-fenoxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenoxi}- ácido acético, la L-lisina y la mezcla que comprende Ci_4 alcohol y agua se calientan para disolver el (R)-{4-[2-Etox¡- 3-(4-trifluorometil-fenoxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-ácido acético y después se enfrían para precipitar la sal de L- lisina correspondiente de (R)-{4-[2-Etoxi-3-(4-trifluorometil-fenoxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-ácido acético.

16. El proceso como en la reivindicación 12, donde dicha mezcla comprende además acetato de etilo.

17. El proceso como en la reivindicación 16, donde la proporción de metanol : agua : acetato de etilo es 2:1:2.

18. El proceso como en la reivindicación 16, donde el (R)-{4-[2-Etoxi-3-(4-trifluorometil-fenoxi)-propilsulfanil]-2-metil- fenoxi}-ácido acético, la L-lisina y la mezcla que comprende metanol, agua y acetato de etilo se calientan para disolver el (R)-{4-[2-Etoxi-3-(4-trifluorometil-fenoxi)-propilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-ácido acético y después se enfrían para precipitar la sal de L-lisina correspondiente de (R)-{4-[2-Etoxi-3-(4-trifluorometil-fenoxi)-propilsulfanil]-2-metil- fenoxi}-ácido acético.