Sal maleato de 11-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetraciclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-deceno.

Una sal maleato de 11-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-14,19-dioxa-5,

7,26-triaza-tetraciclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa- 1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-deceno.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/SG2009/000474.

Solicitante: CTI BIOPHARMA CORP.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 3101 Western Avenue, Suite 600 Seattle, WA 98121 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: LEE,CHENG HSIA,ANGELINE, WILLIAM,ANTHONY,DEODAUNIA, DYMOCK,BRIAN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/519 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensadas en orto o en peri con heterociclos.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D498/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 498/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tienen átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo (4-oxa-1-azabiciclo [3.2.0] heptanos, p. ej. oxapenicilinas C07D 503/00; 5-oxa-1-azabiciclo [4.2.0] octanos, p. ej. oxacefalosporinas C07D 505/00; aquéllos de sus análogos que tienen el átomo de oxígeno del ciclo en otra posición C07D 507/00). › Sistemas orto-condensados.

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Fragmento de la descripción:

Sal maleato de 11- (2-pirrolidin-1-il-etoxi) -14, 19-dioxa-5, 7, 26-triaza-tetraciclo[19.3.1.1 (2, 6) .1 (8, 12) ]heptacosa1 (25) , 2 (26) , 3, 5, 8, 10, 12 (27) , 16, 21, 23-deceno Campo La presente invención se refiere a la sal maleato de 11- (2-pirrolidin-1-il-etoxi) -14, 19-dioxa-5, 7, 26-triazatetraciclo[19.3.1.1 (2, 6) .1 (8, 12) ]heptacosa-1 (25) , 2 (26) , 3, 5, 8, 10, 12 (27) , 16, 21, 23-deceno. Además la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen la sal maleato y la sal para uso en el tratamiento de ciertas enfermedades.

Antecedentes El compuesto 11- (2-pirrolidin-1-il-etoxi) -14, 19-dioxa-5, 7, 26-triaza-tetraciclo[19.3.1.1 (2, 6) .1 (8, 12) ]heptacosa1 (25) , 2 (26) , 3, 5, 8, 10, 12 (27) , 16, 21, 23-deceno (Compuesto I) fue descrito por primera vez en el documento PCT/SG2006/000352 y resulta ser una promesa importante como agente farmacéuticamente activo para el tratamiento de una serie de enfermedades y está en curso el desarrollo clínico de este compuesto basado en los perfiles de actividad demostrados por el compuesto.

** (Ver fórmula) **

Compuesto I

En el desarrollo de un fármaco adecuado para producción masiva y en última instancia para uso comercial, los niveles aceptables de actividad del fármaco frente a la diana de interés son solamente una de las variables importantes que deben ser tenidas en cuenta. Por ejemplo, en la formulación de composiciones farmacéuticas es imprescindible que la sustancia farmacéuticamente activa esté en una forma que pueda ser reproducida de forma fiable en un procedimiento de fabricación comercial y que sea suficientemente robusta como para resistir las condiciones a las que se expone la sustancia farmacéuticamente activa.

Desde el punto de vista de la fabricación es importante que durante la fabricación comercial el procedimiento de fabricación de la sustancia farmacéuticamente activa sea de tal modo que se reproduzca el mismo material cuando se utilicen las mismas condiciones de fabricación. Además es deseable que la sustancia farmacéuticamente activa exista en una forma sólida en la que cambios menores en las condiciones de fabricación no lleven a cambios mayores en la forma sólida de la sustancia farmacéuticamente activa producida. Por ejemplo es importante que el procedimiento de fabricación produzca un material que tenga las mismas propiedades cristalinas de manera fiable y que produzca también un material que tenga el mismo nivel de hidratación.

Además, es importante que la sustancia farmacéuticamente activa sea estable tanto frente a la degradación como frente a la higroscopicidad y los cambios subsiguientes para su forma sólida. Esto es importante para facilitar la incorporación de la sustancia farmacéuticamente activa a las formulaciones farmacéuticas. Si la sustancia farmacéuticamente activa es higroscópica ("pegajosa") en el sentido de que absorbe agua (ya sea lentamente o a lo largo del tiempo) es casi imposible formular de manera fiable la sustancia farmacéuticamente activa en un fármaco ya que la cantidad de sustancia a añadir para proporcionar la misma dosis variará en gran medida dependiendo del grado de hidratación. Además, variaciones en la hidratación o en la forma sólida ("polimorfismo") pueden llevar a cambios en las propiedades fisicoquímicas, tales como solubilidad o velocidad de disolución, lo que puede llevar a su vez a una absorción oral anómala en un paciente.

Por consiguiente, la estabilidad química, la estabilidad del estado sólido, y "la vida útil" de la sustancia farmacéuticamente activa son factores muy importantes. En una situación ideal la sustancia farmacéuticamente activa y todas las composiciones que la contienen, deberían ser capaces de ser almacenadas de modo efectivo durante períodos de tiempo considerables, sin presentar un cambio significativo en las características fisicoquímicas de la sustancia activa tales como su actividad, contenido de humedad, características de solubilidad, forma sólida y similares.

En relación con el 11- (2-pirrolidin-1-il-etoxi) -14, 19-dioxa-5, 7, 26-triaza-tetraciclo[19.3.1.1 (2, 6) .1 (8, 12) ]heptacosa1 (25) , 2 (26) , 3, 5, 8, 10, 12 (27) , 16, 21, 23-deceno se realizaron estudios iniciales sobre la sal hidrocloruro que indicaron que el polimorfismo era frecuente, encontrándose que el compuesto adoptaba más de una forma dependiendo de las condiciones de fabricación. Además se observó que el contenido de humedad y la relación de los polimorfos variaba de lote a lote incluso cuando las condiciones de fabricación permanecían constantes. Estas diferencias lote a lote y la higroscopicidad que presentaba hicieron que la sal hidrocloruro fuera menos deseable desde un punto de vista comercial.

Por consiguiente, sería deseable desarrollar una o más sales de 11- (2-pirrolidin-1-il-etoxi) -14, 19-dioxa-5, 7, 26-triazatetraciclo[19.3.1.1 (2, 6) .1 (8, 12) ]heptacosa-1 (25) , 2 (26) , 3, 5, 8, 10, 12 (27) , 16, 21, 23-deceno que resuelvan o mejoren uno o más de los problemas identificados antes.

Sumario La presente invención proporciona una sal maleato (sal de ácido maleico) de 11- (2-pirrolidin-1-il-etoxi) -14, 19-dioxa5, 7, 26-triaza-tetraciclo[19.3.1.1 (2, 6) .1 (8, 12) ]heptacosa-1 (25) , 2 (26) , 3, 5, 8, 10, 12 (27) , 16, 21, 23-deceno.

En algunas realizaciones la sal es cristalina. En algunas realizaciones la sal es la sal maleato 1:1.

En algunas realizaciones la sal presenta en la difracción de rayos X un pico en la escala 2-zeta a 17, 5º ± 0, 5º.

En algunas realizaciones la sal presenta en la difracción de rayos X un pico en la escala 2-zeta a 21, 3º ± 0, 5º.

En algunas realizaciones la sal presenta en la difracción de rayos X al menos dos picos en la escala 2-zeta seleccionados del grupo que consiste en 8, 3º ± 0, 5º, 8, 8º ± 0, 5º, 16, 9º ± 0, 5º, 17, 5º ± 0, 5º, 19, 0º ± 0, 5º, 21, 3º ± 0, 5º, 23, 8º ± 0, 5º, 25, 3º ± 0, 5º, 25, 8º ± 0, 5º y 26, 8º ± 0, 5º.

En algunas realizaciones la sal presenta en la difracción de rayos X al menos 4 picos en la escala 2-zeta seleccionados del grupo que consiste en 8, 3º ± 0, 5º, 8, 8º ± 0, 5º, 16, 9º ± 0, 5º, 17, 5º ± 0, 5º, 19, 0º ± 0, 5º, 21, 3º ± 0, 5º, 23, 8º ± 0, 5º, 25, 3º ± 0, 5º, 25, 8º ± 0, 5º y 26, 8º ± 0, 5º.

En algunas realizaciones la sal presenta en la difracción de rayos X al menos 6 picos en la escala 2-zeta seleccionados del grupo que consiste en 8, 3º ± 0, 5º, 8, 8º ± 0, 5º, 16, 9º ± 0, 5º, 17, 5º ± 0, 5º, 19, 0º ± 0, 5º, 21, 3º ± 0, 5º, 23, 8º ± 0, 5º, 25, 3º ± 0, 5º, 25, 8º ± 0, 5º y 26, 8º ± 0, 5º.

En algunas realizaciones la sal presenta en la difracción de rayos X picos en la escala 2-zeta a 8, 3º ± 0, 5º, 8, 8º ± 0, 5º, 16, 9º ± 0, 5º, 17, 5º ± 0, 5º, 19, 0º ± 0, 5º, 21, 3º ± 0, 5º, 23, 8º ± 0, 5º, 25, 3º ± 0, 5º, 25, 8º ± 0, 5º y 26, 8º ± 0, 5º.

En algunas realizaciones la sal presenta en la difracción de rayos X al menos 1 pico en la escala 2-zeta seleccionado del grupo que consiste en 10, 6º ± 0, 5º, 13º ± 0, 5º, 14, 1º ± 0, 5°, 17, 5º ± 0, 5°, 18, 3º ± 0, 5º, 20, 7º ± 0, 5º, 22, 3º ± 0, 5º, 22, 7º ± 0, 5º, 23, 1º ± 0, 5º, 28, 2º ± 0, 5º, 28, 5º ± 0, 5º, 29, 1º ± 0, 5º, 30, 5º ± 0, 5º, 31, 3º ± 0, 5º, 35, 0º ± 0, 5º y 36, 8º ± 0, 5º.

En algunas realizaciones la sal presenta en la difracción de rayos X picos en la escala 2-zeta a 7, 0º ± 0, 5º, 9, 2º ± 0, 5º, 11, 4º ± 0, 5º y 27, 5º ± 0, 5º.

La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende una sal como se ha descrito antes.

En otra realización la presente invención proporciona la sal de la invención para uso en el tratamiento de un trastorno proliferativo. En algunas realizaciones el trastorno proliferativo es un cáncer.

Breve descripción de los dibujos La Tabla 1 resume la forma sólida que resulta de diferentes lotes de sal hidrocloruro.

La Figura 1 muestra el difractograma XRPD (difractograma de rayos X en polvo) del lote HCl 1: trazado a baja resolución (C2, arriba) y trazado a alta resolución (D5000, abajo) .

La Figura 2 muestra los resultados de la calorimetría diferencial de barrido (DSC) (parte superior) y del análisis térmico gravimétrico (TGA) (parte inferior) del lote HCl 1.

La Figura 3 muestra los resultados de la sorción gravimétrica de vapor (GVS) del lote HCl 1.

La Figura 4 muestra el difractograma XRPD del lote HCI 1 antes y después de GVS.

La Figura 5 muestra el difractograma XRPD del lote HCl 2.

La Figura 6 muestra los resultados de TGA (parte superior) y DSC (parte inferior)... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una sal maleato de 11- (2-pirrolidin-1-il-etoxi) -14, 19-dioxa-5, 7, 26-triaza-tetraciclo[19.3.1.1 (2, 6) .1 (8, 12) ]heptacosa1 (25) , 2 (26) , 3, 5, 8, 10, 12 (27) , 16, 21, 23-deceno.

2. Una sal según la reivindicación 1, en donde la sal es cristalina.

3. Una sal según las reivindicaciones 1 o 2, en donde la sal es la sal 1:1.

4. Una sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que muestra en la difracción de rayos X un pico en la escala 2-zeta a 17, 5º ± 0, 5º.

5. Una sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que muestra en la difracción de rayos X un pico en la escala 2-zeta a 21, 3º ± 0, 5º.

6. Una sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que muestra en la difracción de rayos X al menos dos picos en la escala 2-zeta seleccionados del grupo que consiste en 8, 3º ± 0, 5º, 8, 8º ± 0, 5º, 16, 9º ± 0, 5º, 17, 5º ± 0, 5º, 19, 0º ± 0, 5º, 21, 3º ± 0, 5º, 23, 8º ± 0, 5º, 25, 3º ± 0, 5º, 25, 8º ± 0, 5º y 26, 8º ± 0, 5º.

7. Una sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que muestra en la difracción de rayos X al menos 4 picos en la escala 2-zeta seleccionados del grupo que consiste en 8, 3º ± 0, 5º, 8, 8º ± 0, 5º, 16, 9º ± 0, 5º, 17, 5º ± 0, 5º, 19, 0º ± 0, 5º, 21, 3º ± 0, 5º, 23, 8º ± 0, 5º, 25, 3º ± 0, 5º, 25, 8º ± 0, 5º y 26, 8º ± 0, 5º.

8. Una sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que muestra en la difracción de rayos X al menos 6 picos en la escala 2-zeta seleccionados del grupo que consiste en 8, 3º ± 0, 5º, 8, 8º ± 0, 5º, 16, 9º ± 0, 5º, 17, 5º ± 0, 5º, 19, 0º ± 0, 5º, 21, 3º ± 0, 5º, 23, 8º ± 0, 5º, 25, 3º ± 0, 5º, 25, 8º ± 0, 5º y 26, 8º ± 0, 5º.

9. Una sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que muestra en la difracción de rayos X picos en la escala 2-zeta a 8, 3º ± 0, 5º, 8, 8º ± 0, 5º, 16, 9º ± 0, 5º, 17, 5º ± 0, 5º, 19, 0º ± 0, 5º, 21, 3º ± 0, 5º, 23, 8º ± 0, 5º, 25, 3º ± 0, 5º, 25, 8º ± 0, 5º y 26, 8º ± 0, 5º.

10. Una sal según la reivindicación 8, que también muestra en la difracción de rayos X al menos 1 pico en la escala 2-zeta seleccionado del grupo que consiste en 10, 6º ± 0, 5º, 13º ± 0, 5º, 14, 1º ± 0, 5°, 17, 5º ± 0, 5°, 18, 3º ± 0, 5º, 20, 7º ± 0, 5º, 22, 3º ± 0, 5º, 22, 7º ± 0, 5º, 23, 1º ± 0, 5º, 28, 2º ± 0, 5º, 28, 5º ± 0, 5º, 29, 1º ± 0, 5º, 30, 5º ± 0, 5º, 31, 3º ± 0, 5º, 35, 0º ± 0, 5º y 36, 8º ± 0, 5º.

11. Una sal según la reivindicación 9, que también muestra en la difracción de rayos X picos en la escala 2-zeta a 7, 0º ± 0, 5º, 9, 2º ± 0, 5º, 11, 4º ± 0, 5º y 27, 5º ± 0, 5º.

12. Una composición farmacéutica que comprende una sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.

13. Una sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para uso en el tratamiento o prevención de un trastorno proliferativo.

14. Una sal para uso según la reivindicación 13, en donde el trastorno proliferativo es un cáncer.

 

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