Sal citrato de 11-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetraciclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-deceno.

Una sal citrato de 11-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-14,19-dioxa-5,

7,26-triaza-tetraciclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa- 1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-deceno.

detaiiada

Como se ha indicado antes, se ha encontrado ahora que ciertas sales de 11-(2-pirrol¡d¡n-1-¡l-etox¡)-14,19-d¡oxa- 5,7,26-triaza-tetraciclo(19.3.1.1 (2,6). 1 (8,12)]heptacosa-1 (25),2(26), 3,5,8,10,12(27), 16,21,23-deceno existen como polimorfos individuales robustos. En particular los presentes solicitantes han encontrado que la sal citrato (sal de ácido cítrico) de este compuesto existe como un único polimorfo.

Aunque se considera que la estructura de ácido cítrico debe ser clara para los expertos en la técnica, con el fin de evitar cualquier ¡ncertidumbre, a continuación se muestra la estructura.

O OH O

Los estudios iniciales sobre e! compuesto ! inciuyeron ei anáiisis de !a sa! hidrocioruro. Se ha encontrado, como se resume en la Tabla 1 que sigue, que !a sa! hidrocioruro preparada iniciaimente produce una forma sóiida no uniforme

con variabilidad importante en !a imagen de DSC, TGA, GVS y XRPD (véanse !as figuras 1 a 16). Tabla 1. Tabulación de! anáiisis de !a forma sóiida de diferentes saies hidrocioruro de! Compuesto 1

Como se puede ver en !a tabia, a pesar de que se habían utiiizado ias mismas condiciones de producción (totes 1 a 3), se identificaron una ampiia variedad de formas sóüdas en e! anáiisis de ios 6 ¡otes de sa! hidrocioruro, !o que indica que con esta sa! hay un aito grado de poiimorfismo.

El XRPD para la muestra de! iote HC! 1 (véase !a tabia 1) se muestra en !a figura 1. Este difractograma indica que este lote tiene niveles de cristaiinidad reiativamente bajos y un ha!o amorfo que indica una mezcia de fases. E! análisis térmico gravimétrico (TGA) y !a caiorimetría diferencia! de barrido (DSC) para !a muestra de! iote HC! 1 se muestran en la figura 2. E! TGA muestra una pérdida de peso en dos pasos con un tota! de hasta 4,5% a 100°C que corresponde a 1,4 equivaientes de agua. Esto se corresponde bien con ios dos endotermos vistos en !a DSC con inicios a 40°C y 88°C, respectivamente. Lo más probable es que esto sea una pérdida de agua de !a muestra puesto que no se observaron disoiventes de! proceso en !a NMR. Sigue después e! inicio de un suceso exotérmico a 141°C que lo más probabie es que sea un cambio de fase a una nueva forma sóiida seguido por un suceso endotérmico final, probabiemente una fusión, con inicio a 238°C seguida por descomposición. Estos cambios físicos se pueden observar visuaimente en un vídeo de microscopio de piatina caiiente.

Los resultados de la sorción gravimétrica de vapor (GVS) para !a muestra de! ¡ote HC! 1 se muestran en !a figura 3. La muestra presenta una adsorción inicia! de agua en e! cicio de adsorción inicia! de +5,5% a 90% de humedad relativa (RH). Después !a muestra pierde e! 5% de masa a! pasar a sequedad y después recupera e! 2% de masa a! pasar al 40% de RH con una ganancia tota! de! 2%. Esta ganancia de! 2% debería üevare! contenido de agua hasta el 6,5% que corresponde a un dihidrato. La muestra parece ser un hidrato parciatmente deshidratado que, una vez que ha sido expuesto a un a!to nive! de humedad gana agua y después !a mantiene permanentemente durante e! experimento de GVS. Para determinar si ha habido un cambio en !a forma sóiida de! materia! después de! experimento de GVS se obtuvo un difractograma XRPD que se muestra en !a figura 4. E! difractograma de rayos X post GVS es similar a! de! materia! de partida, pero con picos más intensos. También han desaparecido aigunos picos menores del difractograma origina! (aproximadamente a 8,5 y 15,5 2-zeta). Es probabie que e! materia! sometido al experimento de GVS contenga más de una fase (forma) cristaiina y que una de ¡as formas cambie con !a exposición a una humedad etevada.

El espectro de XRPD de! tote HC! 2 se muestra en !a figura 5 y como se puede ver existe una baja corretación con e! XRPD obtenido con e! tote HC! 1. Los espectros de TGA y DSC de! tote HC! 2 se muestran en !a figura 6 y tienen

algunas similitudes, pero no son idénticos, con el lote HCI 1. El lote HCI 2 perdió 5,6% de agua en la primera fase del TGA hasta la descomposición a 260°C. Esta pérdida de agua representa 1,67 equivalentes de agua. El espectro de DSC muestra los mismos 3 sucesos térmicos que se ven en el lote HCI 1, sin embargo, evidentemente los dos conjuntos de datos no son idénticos.

El espectro de XRPD del lote HCI 3 se muestra en la figura 7 y no concuerda con ninguno de los lotes HCI 1 o HCI 2. La XRPD del lote HCI 3 era bastante compleja con muchas más reflexiones que otros lotes y una reflexión adicional a 2-zeta de 6,7 que no está presente en otros lotes. Los espectros de TGA y DSC del lote HCI 3 se presentan en la figura 8. La muestra perdió 1,5% de agua en la primera fase del TGA, después tuvo otra pérdida de 1,97%, posiblemente de disolvente, a 165°C hasta la descomposición a 260°C. Esta pérdida de agua representa 0,5 equivalentes de agua, menos que los 1,1 equivalentes (3,79%) Indicados por el análisis de Karl-FIscher. Una posible razón para esto es que se requiere una temperatura más alta para liberar el agua atrapada en la estructura por medio de la deshldrataclón, una pequeña expansión de la red que liberará el agua atrapada o un cambio en la estructura cristalina. La pérdida de peso total en el TGA es 3,4%. El espectro de DSC muestra los mismos 3 sucesos térmicos que se ven en los lotes HCI 1 y 2 pero con un suceso endotérmico adicional a 200°C, probablemente una desolvataclón.

Con el fin de comprobar el comportamiento observado antes, la sal HCI se recrlstallzó en acetonltrllo/agua a reflujo para dar 79 mg de un polvo amarillo, lote HCI 4. Se analizó éste por XRPD, TGA y DSC y los datos se muestran en las figuras 9 y 10. Se demostró que este material era una forma pollmórflca alslable, única, de la sal HCI (de aquí en adelante conocida como 'Grupo T). Como una alternativa a la recrlstallzaclón, se puede conseguir también la formación directa del material del Grupo 1 a partir de la base libre y ácido acuoso. La figura 9 que muestra el espectro XRPD del lote HCI 4 (Grupo 1) no concuerda bien con ninguno de los lotes descritos previamente. La Figura 10 muestra los espectros de TGA y DSC del lote HCI 4 que Indican que la muestra pierde 6,5% de su masa entre temperatura ambiente y 108°C. Dos equivalentes de agua corresponden a 6,58%. Esto concuerda perfectamente con el endotermo ancho observado en la DSC (¡nielo = 76°C). La DSC muestra después un cambio en fase exotérmica (¡nielo = 148°C) y después muestra un endotermo final (¡nielo a 222°C).

Se llevó a cabo el análisis de GVS y los datos se muestran en la figura 11. La muestra presentó muy poca absorción de agua ganando solamente 1,6% de masa al pasar de 40% de RH a 90% de RH. La muestra perdió 2,8% de masa al pasar desde 90% de RH hasta sequedad. Se analizó la muestra por XRPD post GVS. La forma de la muestra no cambió (no se muestran datos).

Se puede preparar una segunda forma pollmórflca alslable, diferente (lote HCI 5) cuando la sal HCI se sintetiza a partir de la sal HCI amorfa mediante un procedimiento de 'maduración'. En este procedimiento se trató una pequeña cantidad de la sal amorfa (10 mg) con 10 o 20 volúmenes de metanol o etanol en un vial. Se taparon después los viales y se pusieron en una cámara de maduración que se sometió a un ciclo de temperatura ambiente a 50°C manteniendo cuatro horas en cada condición. Después de aproximadamente 18 horas se filtraron las muestras y se analizaron. Se demostró que este material era una única forma polimórfica de la sal HCI diferente de la del material del Grupo 1 (de aquí en adelante conocida como 'Grupo 2'). La Figura 12 muestra los difractogramas XRPD para muestras preparadas en etanol (20 volúmenes, parte superior) y en metanol (10 volúmenes, parte inferior). Aunque hay pequeñas diferencias entre las muestras, queda claro que estos datos son bastante diferentes de otros lotes descritos en la presente memoria. La figura 13 muestra la DSC de la muestra preparada en etanol que es claramente mucho más compleja que... [Seguir leyendo]

1. Una sal cltrato de 11-(2-pirrol¡d¡n-1-¡l-etox¡)-14,19-d¡oxa-5,7,26-tr¡aza-tetrac¡clo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa- 1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-deceno.

2. Una sal según la reivindicación 1, en donde la sal es cristalina.

3. Una sal según las reivindicaciones 1 o 2, en donde la sal es la sal 1:1.

4. Una sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que muestra en la difracción de rayos X un pico en la escala 2-zeta a 22,4° + 0,5°.

5. Una sal según la reivindicación 4, que también muestra en la difracción de rayos X picos en la escala 2-zeta a 10,2° ± 0,5° y 15,7° ± 0,5°.

6. Una sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que muestra en la difracción de rayos X al menos cuatro picos en la escala 2-zeta seleccionados del grupo que consiste en 7,8° ± 0,5°, 10,2° ± 0,5°, 14,2° ± 0,5°, 15,7° ± 0,5°, 16,8° ± 0,5°, 21,4° ± 0,5° y 22,4° ± 0,5°.

7. Una sal según la reivindicación 6, que muestra en la difracción de rayos X al menos 6 picos en la escala 2-zeta seleccionados del grupo que consiste en 7,8° ± 0,5°, 10,2° ± 0,5°, 14,2° ± 0,5°, 15,7° ± 0,5°, 16,8° ± 0,5°, 21,4° ± 0,5° y 22,4° ± 0,5°.

8. Una sal según la reivindicación 6, que muestra en la difracción de rayos X picos en la escala 2-zeta a 7,8° ± 0,5°, 10,2° ± 0,5°, 14,2° ± 0,5°, 15,7° ± 0,5°, 16,8° ± 0,5°, 21,4° + 0,5° y 22,4° ± 0,5°.

9. Una sal según la reivindicación 8, que también muestra en la difracción de rayos X picos en la escala 2-zeta a 10,9° ± 0,5°, 17,1° ± 0,5°, 23,3° ± 0,5°, 25,1° ± 0,5°, 25,8° ± 0,5° y 27,5° ± 0,5°.

10. Una sal según la reivindicación 9, que también muestra en la difracción de rayos X picos en la escala 2-zeta a 7,2° ± 0,5°, 17,6° ± 0,5°, 18,5° ± 0,5°, 18,7° + 0,5°, 20,7° ± 0,5°, 23,1° ± 0,5°, 24,2° ± 0,5°, 26,2° + 0,5°, 26,9° ± 0,5°, 28,7° ± 0,5°, 29,3° ± 0,5°, 31,0° ± 0,5°, 32,4° ± 0,5°, 37,3° ± 0,5°, 38,6° ± 0,5°, 39,9° ± 0,5° y 41,6° ± 0,5°.

11. Una composición farmacéutica que comprende una sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

12. Una sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso en el tratamiento o prevención de un trastorno proliferativo.

13. Una sal para uso según la reivindicación 12, en donde el trastorno proliferativo es un cáncer.