Regímenes de dosificación para el tratamiento de enfermedad vascular ocular.

Uso de un inhibidor del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-R2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento farmacéutico oral para uso en el tratamiento de una enfermedad vascular oftálmica,

en donde el medicamento es para uso en regímenes de dosificación en los cuales se administran dosis secuenciales por lo menos días aparte y en donde el inhibidor VEGF-R2 se selecciona del grupo que consiste de

[5-(1-metil-ciclopropil)- 2H-pirazol-3-il]-amida del ácido 5-[[4-[(2,3-Dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2- pirimidinil]amino]-2-metilbenzolsulfonamida, 5-((S)-6-Metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxílico;

(3-trifluorometil-fenil)-amida del ácido 6-(6-Amino-pirimidin-4-iloxi)-naftaleno-1-carboxílico; (5-ciclopropil- isoxazol-3-il)-amida de ácido (-)-5-((S)-7-Acetil-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)- indol-1-carboxílico;

[5-(1-metil-ciclopropil)- 2H-pirazol-3-il]-amida de ácido 5-(5,6,7,8-Tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxílico;

1-(2-cloro-4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)fenil)-3-(5-metilisoxazol-3-il)urea; y

(3-trifluorometilfenil)-amida de ácido 6-(6-Hidroximetil-pirimidin-4-iloxi)-naftaleno-1-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Regímenes de dosificación para el tratamiento de enfermedad vascular ocular Introducción

La invención se relaciona con el uso de inhibidores del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular en el tratamiento de enfermedades oculares. Más particularmente, la invención se relaciona con el uso de dosificación intermitente de determinados inhibidores de VEGF-R2 en el tratamiento de enfermedades vasculares oculares. En determinados regímenes de dosificación proporcionados aquí, el inhibidor de VEGF-R2 se administra una vez cada 5 días o menos frecuentemente, una vez cada 5 a 21 días o una vez cada 6, 7, u 8 días.

Breve descripción de la técnica

Se ha reconocido al VEGF-R2 como un objetivo para el tratamiento de diferentes enfermedades proliferativas y neovasculares, que incluyen determinados síntomas oncológicos y oftalmológicos. En particular, el sorafenib ((Bayer, 4-[4-[[4-cloro-3-(trifluorometil) fenil]carbamoilamino]fenoxi]-N-metil-piridina-2-carboxamida), pazopanib (Glaxo Smith-Kline, 5-[[4-[(2,3- Dimetil-2FI-indazol-6-il)metilamino]-2-pirimidinil]amino]-2-metilbenzolsulfonamida), y tivozanib (Aveo Pharmaceuticals, 1-(2-cloro-4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)fenil)-3-(5-metilisoxazol-3-il)urea) se registran o están en desarrollo clínico avanzado para el tratamiento de distintos síntomas oncológicos.

El sorafenib oral se ha administrado a tres pacientes con degeneración macular neovascular de adulto (AMD) solo o en combinación con bevacizumab intravítreo en una administración diaria o tres veces por semana con beneficio incierto debido al bajo número de pacientes tratados y al hecho de que la enfermedad puede disminuir sin terapia en pacientes ocasionales. Véase: T. Diago, et. al. Mayo Clin. Proc. 2008;83*2):231-234 y M. Kernt, et. al., Acta Ophthamologica, 2008(86) 456-458.

El uso de inhibidores de VEGF-R2 para el tratamiento de enfermedades oftálmicas ha sido puesto en duda por preocupaciones acerca de la toxicidad sistémica y los periodos extensos de administración necesarios para tratar enfermedades vasculares oftálmicas.

Breve resumen de la invención

La invención proporciona regímenes de dosificación intermitentes y el uso en el tratamiento o prevención de enfermedad vascular ocular utilizando dichos regímenes de dosificación en los que un inhibidor VEGF-R2 se selecciona del grupo que consiste de[5-(1-metil-c¡clopropil)-2H-pirazol-3-il]-amida de ácido 5-[[4-[(2,3- Dimetil-2H- ¡ndazol-6-¡l)met¡lam¡no]-2 pirimidiniljamino]-2- metilbenzolsulfonamida, 5-((S)-6-Metil-5,6,7,8-tetrahidro- pirido[3,4- d]pirim¡din-4-¡lox¡)-indol-1 -carboxílico; (3-trifluoromet¡l-fenil)-amida de ácido 6-(6- Amino-pirimidin-4-iloxi)-naftaleno-1- carboxílico; (5-c¡cloprop¡l-isoxazol-3-il)-amida de ácido (-)-5-((S)-7-Acetil-6-metil- 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4- d]pir¡m¡din-4-¡loxi)-indol-1 - carboxílico; [5-(1-metil-c¡clopropil)-2FI-pirazol-3- il]-amida de ácido 5-(5,6,7,8-Tetrahidro- pirido[3,4-d]pir¡midin-4-iloxi)-i ndol-1 -carboxílico; (3-trifluorometil- fenil)-amida de ácido 1-(2-cloro-4-((6,7- dimetoxiqui nolin-4-¡l)oxi)fenil)-3-(5-metilisoxazol-3-il)urea; y 6-(6-Hidroximetil- pirimidin-4-iloxi)-naftaleno-1- carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra una vez cada cinco días o menos frecuentemente. Los regímenes de dosificación preferidos incluyen aquellos en los que el inhibidor VEGF-R2 se dosifica una vez cada 5 a 21 días, una vez cada 5 a 14 días, una vez cada 6 a 10 días, una vez cada 6, 7, o 8 días o una vez cada 7 días. Los regímenes de dosificación intermitentes de la invención proporcionan eficacia comparable con la administración diaria de la misma dosis de dicho inhibidor de VEGF-R2, mientras que al mismo tiempo también proporcionan problemas de seguridad sistémica reducidos en comparación con la administración diaria. Más particularmente, los regímenes de dosificación proporcionados por la invención exhiben una concentración sostenida del inhibidor de VEGF-R2 en el tejido ocular durante el periodo de tiempo entre la administración secuencia de dicho inhibidor de VEGF-R2, y exhiben una eliminación rápida del inhibidor de VEGF-R2 del plasma del paciente. La combinación de dosificación poco frecuente, eliminación rápida del plasma, y la exposición intraocular sostenida mejoran la seguridad de los fármacos administrados y al mismo tiempo proporcionan una eficacia sustancial.

En determinados aspectos, la invención proporciona un inhibidor del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-R2) seleccionado del grupo que consiste de 5-[[4-[(2,3-Dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2 pirimidinil]amino]-2- metilbenzolsulfonamida, [5-(1- metil-ciclopropil)-2H-pirazol-3-il]-amida de ácido 5-((S)-6-MetiI-

5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indol-1 -carboxílico; (3-trifluorometil- fenil)-amida de ácido 6-(6-Amino- pirimidin-4-iloxi)-naftaleno-1-carboxílico; (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida de ácido (-)-5-((S)-7-Acetil-6-metil-5,6,7,8- tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxílico; [5-(1-metil-ciclopropil)-2H-pirazol-3-il]-amida de ácido 5- (5,6,7,8-Tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxílico 1-(2-cloro-4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)fenil)-3- (5- metilisoxazol-3-il)urea; y (3-trifluorometilfenil)- amida de ácido 6-(6-Hidroximetil-pirimidin-4-iloxi)-naftaleno-1- carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de enfermedades

vasculares oculares en donde la frecuencia de dosificación es una vez cada 5 días o menos frecuentemente, o más preferiblemente se dosifica una vez cada 5 a 21 días. Con la frecuencia de dosificación reducida, se reduce la exposición sistémica del compuesto, según se mide por la concentración en plasma, mientras que se mantiene una concentración ocular elevada.

5 Determinados inhibidores VEGF-R3 preferidos se seleccionan del grupo que consiste de 5-[[4-[(2,3-Dimetil-2H- indazol-6- ¡l)metilamino]-2pirimidinil]amino]-2- metilbenzolsulfonamida, [5-(1-metil-ciclopropil)-2H-pirazol-3-il]-amida de ácido 5-((S)-6-Metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin- 4-iloxi)-indol-1-carboxílico; (3-trifluorometil-fenil)- amida de ácido 6-(6-Amino-pirimidin-4-iloxi)-naftaleno-1-carboxílico; (5-ciclopropil-isoxazol-3-il)-amida de ácido (-)-5- ((S)-7-Acetil-6-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxílico; [5-(1-metil-ciclopropil)-2H- 10 pirazol-3-il]-amida de ácido 5-(5,6,7,8-Tetrahidro-pirido[ 3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxílico; 1-(2-cloro- 4-((6,7- dimetoxiquinolin-4-il)oxi)fenil)-3-(5-metilisoxazol-3-il)urea; y (3-trifluorometil- fenil)-amida de ácido 6-(6-Hidroximetil- pirimidin-4-iloxi)-naftaleno-1-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que son adecuados para uso en tratamiento proporcionados aquí incluyen aquellos inhibidores de VEGF-R2 que proporcionan eficacia cuando se administran una vez cada semana. Los compuestos que proporcionan una exposición ocular elevada y 15 una eliminación rápida del plasma son adecuados para uso de acuerdo con la invención.

En un aspecto, la invención proporciona usos de inhibidores de VEGR-R2 seleccionados del grupo que consiste de

5- [[4-[(2,3-Dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2 pirimidinil]amino]-2-metilbenzolsulfonamida, [5-(1-metil-ciclopropil)- 2H-pirazol-3- il]-amida de ácido 5-((S)-6-Metil- 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxílico; (3- trifluorometil-fenil)-amida de ácido 6-(6-Am¡no-pmmidin-4-iloxi)-naftaleno-1-carboxílico; (5-ciclopropil-isoxazol-3- il)-

20 amida de ácido (-)-5-((S)-7- Acetil-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxílico; [5-(1- metil-ciclopropil)-2Hpirazol- 3-il]-amida de ácido 5-(5,6,7,8-Tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indol-1-carboxílico; 1-(2-cloro-4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)fenil)-3-(5-metilisoxazol-3-il)urea; y (3-trifluorometil- fenil)-amida de ácido

6- (6-Hidroximetilpirimidin- 4-iloxi)-naftaleno-1-carboxílico, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para uso en la fabricación de un medicamento oral para dosificación a un paciente una vez cada 5 a 21 días, una vez

25 cada 5 a 14 días, una vez cada 6 a 10 días, una vez cada 6, 7, o 8 días, o una vez cada 7 días. Dicho medicamento es adecuado para uso en el tratamiento de enfermedades vasculares oculares tales como degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, oclusión de vena de la retina, y otros síntomas oftálmicos descritos adelante.

Los medicamentos de la invención también pueden ser adecuados para uso en el tratamiento de melanoma. Más 30 particularmente, los medicamentos de la invención pueden... [Seguir leyendo]

1. Uso de un inhibidor del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-R2) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento farmacéutico oral para uso en el tratamiento de una enfermedad vascular oftálmica, en donde el medicamento es para uso en regímenes de dosificación en los cuales se administran dosis secuenciales por lo menos 5 días aparte y en donde el inhibidor VEGF-R2 se selecciona del grupo que consiste de

[5-( 1 -metil-ciclopropil)- 2H-plrazol-3-il]-amida del ácido 5-[[4-[(2,3-Dimetil-2H-indazol-6-il)metilamino]-2- p¡r¡m¡d¡n¡l]amino]-2-met¡lbenzolsulfonamida, 5-((S)-6-Metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxíllco;

(3-trifluorometil-fenil)-amida del ácido 6-(6-Amino-pirimidin-4-iloxi)-naftaleno-1-carboxíl¡co;

(5-ciclopropil- isoxazol-3-il)-amida de ácido (-)-5-((S)-7-Acetil-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)- indol-1-carboxílico;

[5-(1-metil-ciclopropil)- 2H-pirazol-3-il]-amida de ácido 5-(5,6,7,8-Tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-indol-1- carboxílico;

1-(2-cloro-4-((6,7-dimetoxiquinolin-4-il)oxi)fenil)-3-(5-metilisoxazol-3-il)urea; y

(3-trifluorometilfenil)-amida de ácido 6-(6-Hidroximetil-pirimidin-4-iloxi)-naftaleno-1-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El uso de la reivindicación 1, en donde la enfermedad vascular oftálmica se selecciona del grupo que consiste de degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, oclusión de vena de la retina, edema macular o edema macular diabético.

3. El uso de las reivindicaciones 1 o 2, en donde se administran dosis secuenciales 6, 7, 8 o 9 días aparte.

4. El uso de uno cualquiera de reivindicaciones 1 a 3, en donde se administran dosis secuenciales 7 días aparte.

5. El uso de uno cualquiera de reivindicaciones 1 a 4, en donde el inhibidor VEGF-R2 es [5-(1-metilciclopropil)-2H- pirazol-3-il]-amida de ácido 5-((S)-6-Metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4- d]pirimidin-4-iloxi)-¡ndol-1 -carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El uso de uno cualquiera de reivindicaciones 1 a 4, en donde el inhibidor VEGF-R2 es 1-(2-cloro-4-((6,7- d¡metox¡qu¡nol¡n-4- il)oxi)fenil)-3-(5-metilisoxazol-3-il)urea o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

7. El uso de uno cualquiera de reivindicaciones 1 a 4, en donde el inhibidor VEGF-R2 es 5-[[4-[(2,3-Dimet¡l-2H- indazol-6-il)metilam¡no]- 2-p¡r¡m¡d¡nil]amino]-2-metilbenzolsulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.