Reducción de células B mediante el uso de moléculas de unión específica a CD37 y de unión específica a CD20.

Una proteína de unión específica a CD37 humanizada que comprende:



(a) regiones estructurales de cadena ligera humana, una cadena ligera CDR1 que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 61, una cadena ligera CDR2 que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 64, y una cadena ligera CDR3 que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 66; y

(b) regiones estructurales de cadena pesada humana, una cadena pesada CDR1 que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 63, una cadena pesada CDR2 que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 65, y una cadena pesada CDR3 que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 67 ó 68

donde la proteína de unión humanizada compite con el anticuerpo monoclonal G28-1 por la unión con CD37 humana.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10181126.

Solicitante: Emergent Product Development Seattle, LLC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 2401 Fourth Avenue, Suite 1050 Seattle, Washington 98121 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: LEDBETTER, JEFFREY A., BRADY, WILLIAM, SIMON,Sandy,Alexander, HAYDEN-LEDBETTER,Martha,Susan, GROSMAIRE,LAURA SUE, THOMPSON,PETER ARMSTRONG.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K39/395 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
  • A61P21/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 21/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema muscular o neuromuscular. › para la miastenia grave.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • A61P37/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos.
  • C07K16/28 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02;   proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra receptores, antígenos celulares de superficie o determinantes celulares de superficie.
  • C07K16/46 C07K 16/00 […] › Inmoglobulinas híbridas (híbridos de una inmunoglobulina con un péptido distinto de una inmunoglobulina C07K 19/00).
  • C12N15/13 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN (biocidas, productos que repelen o atraen a los animales nocivos, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen microorganismos virus, hongos microscópicos, enzimas, productos de fermentación o sustancias obtenidas por o extraídas de microorganismos o sustancias animales A01N 63/00; preparaciones de uso médico A61K; fertilizantes C05F ); PROPAGACION,CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Inmunoglobulinas.
  • C12N15/85 C12N 15/00 […] › para células animales.
  • C12N5/10 C12N […] › C12N 5/00 Células no diferenciadas humanas, animales o vegetales, p. ej. líneas celulares; Tejidos; Su cultivo o conservación; Medios de cultivo para este fin (reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00). › Células modificadas por introducción de material genético extraño, p. ej. células transformadas por virus.

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Fragmento de la descripción:

Reducción de células B mediante el uso de moléculas de unión específica a CD37 y de unión específica a CD20 CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona de forma general comosiciones para uso en métodos para la reducción de células B en un individuo usando moléculas de unión específica a CD37. En particular, la invención proporciona composicions para uso en métodos para la reducción de células B usando moléculas de unión específica a CD37 solo o una combinación de moléculas de unión específica a CD37 y moléculas de unión específica a CD20, en algunos casos en una combinación sinérgica. La invención proporciona además composiciones para uso en métodos para el tratamiento de enfermedades que implican una actividad aberrante de células B.

FUNDAMENTO DE LA INVENCIÓN

En su función habitual, el sistema inmunitario humano protege al cuerpo frente al daño producido por sustancias extrañas y patógenos. Un modo en el que sistema inmunitario protege al cuerpo es a través de la producción de células especializadas denominadas linfocitos B o células B. Las células B producen anticuerpos que se unen a una sustancia extraña o patógeno, y en algunos casos intervienen en su destrucción.

Sin embargo, en algunos casos el sistema inmunitario humano y específicamente los linfocitos B del sistema inmunitario humano actúan de manera desviada dando como resultado enfermedades. Existen numerosos cánceres que implican una proliferación incontrolada de células B. También existen numerosas enfermedades autoinmunes que implican la producción de células B de anticuerpos que, en lugar de unirse a sustancias extrañas y patógenos, se unen a partes del cuerpo. A veces dichos anticuerpos se denominan autoanticuerpos. Adicionalmente, existen numerosas enfermedades autoinmunes e inflamatorias que implican células B en su patología, por ejemplo, a través de una presentación inapropiada de antígeno de célula B a células T, o a través de otros mecanismos que implican células B. Por ejemplo, los ratones propensos a autoinmunidad deficientes en células B no desarrollan enfermedad renal autoinmune, vasculitis o autoanticuerpos. Véase Shlomchik et al., J Exp. Med., 180: 1295-306 (1994). De forma interesante, estos mismos ratones propensos a autoinmunidad que poseen células B pero son deficientes en producción de inmunoglobulina, sí desarrollan enfermedades autoinmunes cuando son inducidos experimentalmente, tal como describen Chan et al., J Exp. Med., 189: 1639-48 (1999), lo que indica que las células B desempeñan una función integral en el desarrollo de la enfermedad autoinmune.

Las células B pueden ser identificadas por las moléculas de su superficie celular. La CD20 fue la primera molécula superficial específica de linaje de células B humanas identificada por un anticuerpo monoclonal. Se trata de una fosfoproteína de transmembrana de célula B no glicosilada, hidrófoba, de 35 kDA, que tiene ambos extremos, el amino y el carboxi, situados en el interior de la célula. Véase, Einfeld et al., EMBO J., 7: 711-17 (1998). La CD20 es expresada por todas las células B maduras normales, pero no es expresada por células B precursoras o células plasmáticas. Los ligandos naturales de la CD20 no han sido identificados, y la función de la CD20 en la biología de las células B sigue sin entenderse completamente.

Otra molécula superficial específica de linaje de células B es la CD37. La CD37 es una proteína de 40-52 kDa fuertemente glicosilada que pertenece a la familia transmembrana de tetraspanina de antígenos de superficie celular. Atraviesa la membrana celular cuatro veces formando dos bucles extracelulares y exponiendo sus extremos amino y carboxi al citoplasma. La CD37 es altamente expresada en células B (slg+) productoras de anticuerpos normales, pero no es expresada en pre-células B o en células plasmáticas. La expresión de CD37 en células T, monocitos y granulocitos, activados y en reposo, es baja y no existe una expresión detectable de CD37 en células NK, plaquetas o eritrocitos. Véase, Belov et al., Cáncer Res., 61 (11): 4483-4489 (2001); Schwartz-Albiez et al., J. Immunol., 140(3): 905-914 (1988); y Link et al., J. Immunol., 137(9): 3013-3018 (1988). Además de las células B normales, casi todas las malignidades con origen en células B son positivas para la expresión de CD37, incluyendo CLL, NHL y leucemia de células pilosas [Moore et al., Journal of Pathology, 152: 13-21 (1987); Merson y Brochier, Immunology Letters, 19: 269-272 (1988); y Faure et al., American Journal of Dermatopathology, 12 (3): 122-133 (1990)]. LA CD37 participa en la regulación de la función de las células B, ya que se observó que ratones que carecían de CD37 presentaban niveles bajos de lgG1 en suero y estaban afectados en su respuesta humoral a antígenos víricos y antígenos modelo. Parece actuar como una molécula co-estimulante no clásica o influyendo directamente en la presentación a antígeno a través de la formación de un complejo con moléculas MHC de clase II. Véase Knobeloch et al., Mol. Cell. Biol., 20(15): 5363-5369 (2000). La CD37 también parece desempeñar una función en la señalización de TCR. Véase Van Spriel et al., J. Immunol., 172: 2953-2961 (2004).

La investigación y el desarrollo de fármacos se ha producido en base al concepto de que las moléculas de superficie celular específicas de linaje de células B, tales como CD37 y CD20, pueden a su vez constituir dianas para anticuerpos que se unirían a células B causantes de enfermedades autoinmunes o cancerosas que presenten CD37 o CD20 en sus superficies, y mediarían en su destrucción. Considerado como "inmunoterapia", se administró a un paciente anticuerpos preparados (o basados en anticuerpos preparados) en un animal no humano que se unen a CD37 o CD20 para agotar células B causantes de enfermedad autoinmune o cancerosa.

Un anticuerpo de CD37 ha sido marcado con 131l y evaluado en ensayos clínicos para terapia de NHL. Véase Press et al., J. Clin. Oncol., 7(3): 1027-1038 (1989); Bernstein et al., Cáncer Res. (Supl.), 50: 1017-1021 (1990); Press et al., Front. Radiat. Ther. Oncol., 24: 204-213 (1990); Press et al., Adv. Exp. Med. Biol., 303: 91-96 (1991) y Brown et al., Nucí. Med. Biol., 24: 657-663 (1997). El anticuerpo, MB-1, es un anticuerpo monoclonal de lgG1 murino que carece de funciones efectoras Fe tales como la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC, del inglés "antibody-dependent cellular cytotoxicity") y el MB-1 no inhibió el crecimiento tumoral en un modelo de xenoinjerto in vivo a menos que hubiera sido marcado con un isótopo (Buchsbaum et al., Cáncer Res., 52(83): 6476-6481 (1992). Se observó una biodistribución favorable de 131I-MB-1 en pacientes de linfoma que presentaban cargas tumorales menores (< 1 kg) y la terapia en dichos pacientes produjo remisiones totales de tumor que duraron entre 4 y 11 meses (Press et al., 1989 y Bernstein et al. 1990).

Adicionalmente, se ha evaluado en ratones un inmunoconjugado compuesto por el fármaco adriamicina ligado a G28-1, otro anticuerpo anti-CD37, y ha demostrado efectos por medio de la internalización y la liberación intracelular del fármaco. Véase Braslawsky et al., Cáncer Immunol. Immunother., 33(6): 367-374 (1991).

Varios grupos han investigado el uso de anticuerpo anti-CD20 para tratar enfermedades relacionadas con células B. Un tratamiento consiste en anticuerpos anti-CD20 preparados en la forma de radionucleidos para tratar linfoma de células B (p.ej., anticuerpo anti-CD20 marcado con 1311), así como una forma marcada con 89Sr para paliar el dolor óseo provocado por metástasis de cáncer de próstata y de mama [Endo, Gan To Kagaku Ryoho, 26: 744-748 (1999)].

Otro grupo desarrolló un anticuerpo monoclonal quimérico específico para CD20, que consistía en regiones variables de cadena pesada y ligera de origen murino fusionadas a regiones constantes de cadena pesada de lgG1 humana y de cadena ligera kappa humana. Se publicó que el anticuerpo quimérico retenía la capacidad de unirse a CD20 y la capacidad de mediar en ADCC y fijar complemento. Véase, Liu et al., J. Immunol. 139: 3521-26 (1987). Otro anticuerpo anti-CD20 quimérico adicional fue preparado a partir de hibridoma C2B8 IDEC y se denominó rituximab. Se piensa que el mecanismo de actividad antitumoral del rituximab es una combinación de varias actividades, que incluyen ADCC, fijación de complemento y activación de señales que promuevan la apoptosis en células B malignas, aunque el gran tamaño del anticuerpo quimérico impide una difusión óptima de la molécula en tejidos linfoides que contengan células B malignas, limitando con ello su actividad antitumoral. La ADCC es una reacción mediada por células en la que las células citotóxicas... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una proteína de unión específica a CD37 humanizada que comprende:

(a) regiones estructurales de cadena ligera humana, una cadena ligera CDR1 que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 61, una cadena ligera CDR2 que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 64, y una cadena ligera CDR3 que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 66; y

(b) regiones estructurales de cadena pesada humana, una cadena pesada CDR1 que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 63, una cadena pesada CDR2 que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 65, y una cadena pesada CDR3 que comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 67 ó 68

donde la proteína de unión humanizada compite con el anticuerpo monoclonal G28-1 por la unión con CD37 humana.

2. La proteína de unión específica a CD37 humanizada según la reivindicación 1, en donde la cadena ligera CDR1, CDR2 y CDR3 consisten en las secuencias de aminoácidos de las SEQ ID NOS: 61, 64 y 66, respectivamente; y

donde las CDR1, CDR2 y CDR3 de cadena pesada consisten en las secuencias de aminoácidos de las SEQ ID NOS: 63, 65 y 67, respectivamente.

3. La proteína de unión específica a CD37 humanizada según la reivindicación 1 en donde la cadena ligera CDR1, CDR2 y CDR3 consiste en las secuencias de aminoácidos de las SEQ ID NOS: 61, 64 y 66, respectivamente; y

donde las CDR1, CDR2 y CDR3 de cadena pesada consisten en las secuencias de aminoácidos de las SEQ ID NOS: 63, 65 y 68, respectivamente.

4. La proteína de unión específica a CD37 humanizada según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende:

una región estructural de cadena ligera humana seleccionada de las SEQ ID NOS: 170-172, 175, 179,182, 184- 188, 191, 194-198, 203 y 205-209; o

una región estructural de cadena pesada humana seleccionada de las SEQ ID NOS: 140, 141, 143-147, 150, 151, 154-163, 168 y 169.

5. La proteína de unión específica a CD37 humanizada según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende:

una primera región estructural de cadena ligera (FR1) humana seleccionada de las SEQ ID NOS: 170-172, 175 y 177-181; una FR2 humana de la región estructural de cadena ligera seleccionada de las SEQ ID NOS: 182, 184- 188 y 191; una FR3 humana de la cadena ligera seleccionada de las SEQ ID NOS: 194-198, 203 y 205; y una FR4 humana de la cadena ligera seleccionada de las SEQ ID NOS: 206-209; o

una primera reglón estructural de cadena pesada (FR1) humana seleccionada de las SEQ ID NOS: 140, 141 y 143-146; una FR2 humana de la cadena pesada seleccionada de las SEQ ID NOS: 147, 150 y 151; una FR3 humana de la cadena pesada seleccionada de las SEQ ID NOS: 154-160; y una FR4 humana de la cadena pesada seleccionada de las SEQ ID NOS: 161-163, 168 y 169.

6. La proteína de unión específica a CD37 humanizada según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores,

donde la proteína de unión es un polipéptido Fv de cadena sencilla (scFv), un anticuerpo o un fragmento de unión al mismo, o una proteína de fusión de inmunoglobulina que comprende, desde el extremo amino al carboxi, (i) un dominio de unión que tenga regiones variables de cadena ligera y pesada de inmunoglobulina separadas por un péptido de enlace, (¡I) un polipéptido de región de bisagra de inmunoglobulina o un polipéptido de región de bisagra de lgG1 mutante que tenga cero, uno o dos residuos de cisterna, y (¡i¡) dominios CFI2 y CH3 de inmunoglobulina.

7. La proteína de unión específica a CD37 humanizada según la reivindicación 6, donde el polipéptido de la región de bisagra de inmunoglobulina puede ser un polipéptido de región de bisagra de lgG1, IgA o IgE o una lgG1 mutante.

8. La proteína de unión específica a CD37 humanizada según la reivindicación 6, donde:

la proteína de unión es una proteína de fusión de inmunoglobulina que comprende

la región variable de cadena ligera está unida a la región variable de cadena pesada mediante un péptido de unión que comprende (Gly4SER)n, donde n es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; como se indica en SEQ ID NOS: 221,222, 223, 224, 225 o 226; y

las regiones variables de cadena ligera y pesada unidas están conectadas a un dominio efector lgG1 a través de una bisagra compuesta por una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en las SEQ ID NO: 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 115, 116, 118, 120, 122, 124, 126 ó 127.

9. La proteína de unión específica a CD37 humanizada de la reivindicación 1, que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en las SEQ ID NO: 48 y 52.

10. Una composición que comprende la proteína de unión de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. Un polinucleótido aislado que codifica la proteína de unión de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

12. Un vector que comprende el polinucleótido de la reivindicación 11.

13. Una célula huésped que comprende el vector de la reivindicación 12.

14 La proteína de unión específica a CD37 humanizada de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o la composición de la reivindicación 10, para uso en terapia.

La proteína de unión específica a CD37 humanizada de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o la composición de la reivindicación 10, para uso en un método para tratar un cáncer de células B o una enfermedad autoinmune.

16. La proteína de unión específica a CD37 humanizada de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o la composición de la reivindicación 10, para uso en el tratamiento de un cáncer de células B, en donde el cáncer de células B es enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfomas del sistema nervioso central, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia de células pilosas, leucemia mioblástica crónica, mieloma múltiple, linfoma linfocítico pequeño, leucemia prolinfocítica de células B, linfoma linfoplasmacítico, linfoma de zona marginal esplénica, mieloma de célula plasmática, plasmacitoma solitario de hueso, plasmacitoma extraóseo, linfoma de células B de zona marginal extra-nodal de tejido linfoide asociado a mucosa, linfoma de células B de zona marginal nodal, linfoma folicular, linfoma de células manta, linfoma de células B grandes difusas, linfoma de células B grandes mediastinales (tímicas), linfoma de células B grande intravascular, linfoma de efusión primaria, linfoma/leucemia de Burkitt, proliferaciones de células B de potencial maligno incierto, granulomatosis linfomatoide o trastorno linfoproliferativo post-trasplante.

17. La proteína de unión específica a CD37 humanizada de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o la composición de la reivindicación 10, para uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmune donde la enfermedad autoinmune es artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus sistémico eritematoso, enfermedad de Crohn, síndrome de Sjogren, enfermedad de Grave, diabetes mellitus de tipo I, soriasis, púrpura trombocitopénica inmune, pénfigo, miopatía inflamatoria idiopática, miastenia gravis o macroglobinemia de Waldenstorm.

18. La proteína de unión específica a CD37 humanizada de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o la composición de la reivindicación 10, para uso en una cualquiera de las reivindicaciones 14-17, ca ráete re riza da por que la proteína de unión específica a CD37 humanizada e va a usar en combinación con un segundo agente.

19. La proteína de unión específica a CD37 humanizada de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o la composición de la reivindicación 10, para uso en la reivindicación 18, en donde el segundo agente es un agente quimioterapéutico, un modificador de la respuesta biológica, un anticuerpo específico de CD37 humano o un fragmento del mismo que se une a CD37, una citocina, una quimiocina, un factor de crecimiento, un agente radioterapéutico, un adrenocorticoesteroide/antagonista o un agente inmunosupresor.

20. La proteína de unión específica a CD37 humanizada de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o la composición de la reivindicación 10, para uso en la reivindicación 19, en donde el segundo agente es un agente quimioterapéutico y en donde el agente quimioterapéutrico es un agente alquilante, un análogo de pirimidina o un análogo de purina.

21. La proteína de unión específica a CD37 humanizada de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o la composición de la reivindicación 10, para uso en la reivindicación 19, en donde el segundo agente es un agente quimioterapéutico y en donde el agente quimioterapéutrico es fludarabina o clorambucil.

22. La proteína de unión específica a CD37 humanizada de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o la composición de la reivindicación 10, para uso en la reivindicación 19, en donde el segundo agente es un modificador de la respuesta biológica, en donde el modificador de la respuesta biológica es G-CSF o GM-CSF.

23. Un artículo de fabricación que comprende una proteína de unión específica a CD37 humanizada de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y un segundo agente.

24. El artículo de fabricación de la reivindicación 23, en donde el segundo agente es una proteína de unión de inmunoglobulina específica a CD20 humana, un agente quimioterapéutico, un modificador de la respuesta biológica,

un anticuerpo específico de CD37 humano o un fragmento de unión del mismo, una citocina, una quimiocina, un factor de crecimiento, un agente radioterapéutico, un adrenocorticoesteroide/antagonista o un agente inmunosupresor.

25. El artículo de fabricación de la reivindicación 24, en donde el segundo agente es un agente quimioterapéutico, y 5 en donde el agente quimioterapéutico es un agente alquilante, un análogo de pirimidina o un análogo de purlna.

26. El artículo de fabricación de la reivindicación 24, en donde el segundo agente es un agente quimioterapéutico, y el agente quimioterapéutico es fludarabina o clorambucil.

27. El artículo de fabricación de la reivindicación 24, en donde el segundo agente es un modificador de la respuesta biológica, en donde el modificador de la respuesta biológica es G-CSF o GM-CSF.


 

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