Fabricación de un agente de contraste triyodado.

Un compuesto, ácido (S)-5-(2-acetoxipropanamido)-2,4,6-triyodoisoftálico, de fórmula II.**Fórmula**

Fabricación de un agente de contraste triyodado La presente invención se refiere a un proceso para la fabricación de un agente de contraste triyodado, tal como Iopamidol, a través de un nuevo compuesto químico

Antecedentes

Lopamidol es uno de los agentes de contraste de rayos X no iónicos yodados más utilizado. En la fabricación de Iopamidol está implicada una síntesis de múltiples etapas.

Se han divulgado varios métodos en la literatura para la síntesis de Iopamidol. Los métodos descritos en primer lugar para la preparación del Iopamidol, como se divulga en los documentos GB1472050 y US4001323, introducían 15 el centro quiral mediante la reacción de dicloruro de 5-amino-2, 4, 6-triyodoisoftaloílo con acetato de (S) -1-cloro-1ºxopropan-2-ilo. Una desventaja señalada (véase US7282607) asociada a estos métodos es la introducción del centro quiral en una etapa muy temprana en la síntesis, ya que económicamente es más preferido introducir el reactivo 2-amino-1, 3-propanodiol (serinol) muy caro lo más tarde posible en la síntesis. Por el contrario, otros métodos, más recientemente descritos, introducían el centro quiral en las últimas etapas de la síntesis, como se 20 divulga en los documentos US7282607y US7368101, produciendo ésteres de 5-amino-N1, N3-bis (1, 3dihidroxipropan-2-il) -2, 4, 6-triyodoisoftalamida y aplicando otras estrategias de protección, seguido por la reacción del derivado protegido con acetato de (S) -1-cloro-1-oxopropan-2-ilo. La última etapa de la síntesis elimina todos los grupos introducidos para proteger los alcoholes primarios, incluyendo el acetato del centro quiral, proporcionando así Iopamidol. Tales métodos liberan una gran cantidad de subproductos, lo que hace que estos métodos sean económica y ambientalmente menos adecuados, hablando desde el punto de vista atómico. Para superar este inconveniente se prefiere un método que incluye menos "uso de átomos", como los métodos descritos en primer lugar de los documentos GB1472050 y US4001323. Un método que utiliza menos intermedios de cloruro de acilo también sería preferido; ya que tales métodos facilitarían las operaciones industriales.

Sorprendentemente, el método de la presente invención satisface las necesidades y requisitos anteriores usando ácido 5-amino-2, 4-6-triyodoisoftálico como material de partida y la introducción del centro quiral en la primera etapa del proceso por reacción con acetato de (S) -1-cloro-1-oxopropan-2-ilo, formando así el nuevo compuesto, ácido (S) 5- (2-acetoxipropanamido) -2, 4, 6-triiyodoisoftálico. Además, el método con el nuevo compuesto permite llevar a cabo la ruta sintética con agentes de contraste triyodados, tales como Iopamidol, sin racemización, evitando el uso de metodologías de protección/ desprotección y la introducción del reactivo serinol muy caro, inmediatamente antes de la etapa química donde se obtiene Iopamidol. Además Iopamidol, se obtiene con una alta pureza, con un contenido muy bajo de impurezas del proceso relacionados tales como análogos de acetilo e hidroxiacetilo.

Descripción de la invención

De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un nuevo compuesto, ácido (S) -5- (2acetoxipropanamido) -2, 4, 6-triyodoisoftálico, de la fórmula II presentada a continuación.

** (Ver fórmula) **

De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para la síntesis de Iopamidol a través del nuevo compuesto de fórmula II. Dicho proceso comprende hacer reaccionar el nuevo compuesto de fórmula II con un agente de cloración formando el compuesto conocido dicloruro de 5-amino-2, 4, 6

triyodoisoftaloílo de (fórmula III) , seguido por una reacción de amidación con serinol, que después de la hidrólisis del acetato proporciona Iopamidol, de acuerdo con el esquema presentado a continuación.

** (Ver fórmula) **

La reacción de amidación y la hidrólisis del acetato también pueden ser llevadas a cabo a mediante los métodos descritos en la técnica anterior.

De acuerdo con un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para la síntesis del nuevo compuesto de fórmula II. Dicho proceso comprende la reacción del ácido 5-amino-2, 4, 6-triyodoisoftálico (fórmula I) con el acetato de (S) -1-cloro-1-oxopropan-2-ilo formando así el nuevo compuesto ácido (S) -5- (2acetoxipropanamido) -2, 4, 6-triyodoisoftálico de fórmula II, de acuerdo con el esquema que se presenta a continuación.

** (Ver fórmula) **

Ácido (S) -5- (2-acetoxipropanamido) -2, 4, 6-triyodoisoftálico La reacción de acilación se lleva a cabo en un disolvente adecuado tal como un disolvente aprótico polar, preferiblemente dimetilacetamida (DMA) , en el que se puede disolver el ácido 5-amino-2, 4, 6-triyodoisoftálico. Se puede utilizar de 1 ml a 5 ml de DMA por 1 gramo de ácido 5-amino-2, 4, 6-triyodoisoftálico. A esta solución se puede añadir un haluro de acilo, preferiblemente un cloruro de acilo, tal como acetato de (S) -1-cloro-1-oxopropan-2-ilo (también conocido como cloruro de (S) - (-) -2-acetoxipropionilo, que está disponible comercialmente) sin purificación adicional. Preferiblemente, el haluro de acilo se añade a una temperatura de desde 15 ºC hasta 25 ºC. La relación entre el haluro de acilo y la amina puede ser de al menos 1, 5:1 (equivalentes) . La mezcla de reacción resultante puede calentarse a una temperatura de 40 ºC a 60 ºC, preferiblemente de 48 ºC a 52 ºC, más preferiblemente a aproximadamente 50 ºC. La mezcla de reacción calentada puede mantenerse a la temperatura deseada durante un periodo determinado de tiempo de 5 a 9 horas, preferiblemente de aproximadamente 8 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción resultante se puede agitar a una temperatura de 15 ºC a 25 ºC hasta que se logre el nivel deseado de conversión. Una vez que se ha considerado que la reacción se ha completado, la mezcla se puede

añadir lentamente al agua para promover la precipitación del compuesto de fórmula II dando una buena dispersión de los sólidos en la mezcla. La proporción entre el agua con respecto al disolvente aprótico polar puede ser de 5:1 a 16:1. La suspensión formada se puede agitar durante hasta 5 horas a una temperatura de desde 15 ºC a 25 ºC, preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 22 ºC, después de lo cual los sólidos se pueden separar por filtración y lavarse con agua. El producto se puede secar al vacío, preferiblemente a una temperatura por debajo de aproximadamente 50 ºC. El proceso para la síntesis del nuevo compuesto de fórmula II, de acuerdo con la presente invención, permite la producción del nuevo compuesto de fórmula II con un buen rendimiento y con alta pureza (por HPLC, hasta el 99, 9 %) .

Para sintetizar Iopamidol usando el nuevo compuesto de fórmula II, el nuevo compuesto se disuelve en un disolvente polar adecuado tal como acetonitrilo, N-metilpirrolidona o, preferiblemente, DMA. El disolvente polar puede ser utilizado en una proporción de 5:1 con respecto al compuesto de fórmula II. Un agente adecuado de cloración, tal como pentacloruro de fósforo (que es el preferido por comparación con, por ejemplo, el cloruro de tionilo menos respetuoso para el medio ambiente) se añade en porciones a la solución para promover la formación del dicloruro de fórmula III. Alternativamente se pueden usar otros agentes halogenantes adecuados para formar el equivalente dihaluro de fórmula III. La mezcla de reacción así formada se agita a una temperatura de 25 ºC a 50 ºC, preferiblemente de 38 ºC a 42 ºC, más preferiblemente a aproximadamente 40 ºC, hasta que se alcanza el nivel deseado de conversión. Una vez que se ha considerado que la reacción se ha completado, se añade la mezcla a agua previamente enfriada a una temperatura de 10 ºC a 0 ºC, preferiblemente de 5 ºC a 0 ºC, preferiblemente durante un período de tiempo de más de una hora con agitación. Preferiblemente, la mezcla de reacción se añade al agua en una proporción de 2:1 respecto a la cantidad del disolvente polar. Esto permite el aislamiento del dicloruro de ácido del compuesto de fórmula II (o el dihaluro equivalente) . El precipitado blanco formado se separa por filtración y se lava con agua. El sólido húmedo se puede purificar adicionalmente de acuerdo con procesos conocidos y comúnmente utilizados por los expertos en la materia, por ejemplo, por suspensión en una mezcla de agua y alcohol isopropílico. La cantidad de agua añadida en esta etapa se reduce al mínimo para reducir al mínimo la reacción de hidrólisis no deseada reduciendo así el rendimiento perdido. La suspensión del sólido de color blanco se agita a temperatura inferior a 25 ºC para promover... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto, ácido (S) -5- (2-acetoxipropanamido) -2, 4, 6-triyodoisoftálico, de fórmula II.

2. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula II de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende la etapa de acilación del ácido 5-amino-2, 4, 6-triyodoisoftálico con un haluro de acilo, opcionalmente en el que el haluro de acilo es un cloruro de acilo, tal como acetato de (S) -1-cloro-1-oxopropan-2-ilo.

** (Ver fórmula) **

3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el haluro de acilo se utiliza en una proporción de al menos 1, 5:1 con respecto al ácido 5-amino-2, 4, 6-triyodoisoftálico.

4. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 2 o 3, en el que la etapa de acilación se lleva a cabo en un 15 disolvente aprótico polar, opcionalmente en el que el disolvente aprótico polar es dimetilacetamida (DMA) .

5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que se usa de 1 ml a 5 ml de DMA por 1 gramo de ácido 5amino-2, 4, 6-triyodoisoftálico.

6. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en el que la reacción se lleva a cabo a una temperatura de 40 ºC a 60 ºC.

7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la temperatura se mantiene durante un período de tiempo de entre 5 a 9 horas, opcionalmente en el que, después de que la temperatura se ha mantenido durante el período de tiempo establecido, la mezcla de reacción se agita a una temperatura de desde 15 ºC hasta 25 ºC, hasta la conversión en el compuesto de fórmula II.

8. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, en el que la solución que contiene el compuesto de fórmula II se añade al agua, a partir de la cual puede separarse por filtración el compuesto de fórmula II, opcionalmente en el que la solución que contiene el compuesto de fórmula II se añade al agua en una proporción de 5:1 a 16:1 con respecto al disolvente aprótico polar.

9. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la solución que contiene el compuesto de fórmula II se añade al agua a una temperatura de 15 ºC a 25 ºC. 35

10. Un proceso para preparar un agente de contraste triyodado, en el que se utiliza el compuesto de fórmula II.

11. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 10, que comprende la etapa de convertir el compuesto de fórmula II

en el dihaluro de ácido respectivo, acetato de (S) -1- ( (3, 5-bis (halocarbonil) -2, 4, 6-triyodofenil) amino) -1-oxopropan-240 ilo, por reacción con un reactivo halogenante en un disolvente polar.

12. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 10 u 11, en el que la temperatura de la dicha reacción se fija en desde 25 ºC hasta 50 ºC.

13. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el que el disolvente polar es acetonitrilo, N-metilpirrolidona o DMA.

14. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en el que el disolvente polar se utiliza en una proporción de 5:1 con respecto al compuesto de fórmula II.

15. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en el que el compuesto de fórmula II

se convierte en el dicloruro de ácido respectivo, acetato de (S) -1- ( (3, 5-bis (clorocarbonil) -2, 4, 6-triyodofenil) amino) -1ºxopropan-2-ilo, por reacción con un agente de cloración, opcionalmente en el que el agente de cloración es pentacloruro de fósforo.

16. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, en el que la mezcla de reacción después de completada la reacción, se añade a agua en una proporción de aproximadamente 2:1 con respecto a la cantidad del disolvente polar para aislar el dihaluro de ácido del compuesto de fórmula II.

17. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 16, en el que la mezcla de reacción después de completada la reacción se añade a agua a una temperatura de desde 0 ºC hasta 10 ºC para aislar el dihaluro de ácido del compuesto de fórmula II, opcionalmente en el que el dihaluro de ácido se purifica adicionalmente por suspensión en una mezcla de agua y alcohol isopropílico.

18. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el dihaluro de ácido del compuesto de fórmula II se utiliza directamente como un sólido húmedo sin secado o como un sólido secado, después del secado en la 20 siguiente etapa química.

19. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 18, que comprende una etapa de amidación para convertir el dihaluro de ácido, acetato de (S) -1- ( (3, 5-bis (halocarbonil) -2, 4, 6-triyodofenil) amino) -1ºxopropan-2-ilo en el compuesto de fórmula IV acetato de (S) -1- ( (3, 5-bis ( (1, 3-dihidroxipropan-2-il) carbamoil) -2, 4, 6

triyodofenil) amino) -1-oxopropan-2-ilo por reacción con 2-amino-1, 3-propanodiol, que comprende opcionalmente una etapa de hidrólisis del acetato del compuesto de fórmula IV para proporcionar Iopamidol.

20. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 19, en el que el agente de contraste yodado es Iopamidol. 30

21. El uso del compuesto de fórmula II en un proceso para preparar un agente de contraste triyodado, opcionalmente en el que el agente de contraste triyodado es Iopamidol.