Proceso para la N-desalquilación de aminas terciarias.

Un método para N-desmetilar un compuesto de fórmula (6) **Fórmula**

que comprende

(a) poner en contacto el compuesto de fórmula (6) con un compuesto de fórmula (2) **Fórmula**

en un disolvente para proporcionar un compuesto de fórmula (7) **Fórmula**

y

(b) convertir el compuesto de fórmula (7) en un compuesto de fórmula (8) **Fórmula**

en el que

el disolvente comprende de 80% en vol hasta 100% en vol o consiste en un alcohol terciario seleccionado del grupo que consiste en alcohol terc-amílico,

alcohol terc-butílico, 3-metil-3-pentanol, 2,3-dimetil-3-pentanol, 3-etil-3-pentanol, 2-metil-2-hexanol, y mezclas de dos o más de éstos;

el enlace ------ 7,8 es un enlace sencillo o un enlace doble;

R9 y R11 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -OH, -H, y -OR15;

R9' y R11' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -OH, -H, -OR15, y -OC(O)OR4;

R10 se selecciona del grupo que consiste en ≥O, -OH, ≥CH2, -H, y -OR15;

R10' se selecciona del grupo que consiste en ≥O, -OH, ≥CH2, -H, -OR15, y -OC(O)OR4;

R15 es un grupo protector de oxígeno;

R4 se selecciona del grupo que consiste en -alquilo(C1-C6), -alquenilo(C2-C6), -alquinilo(C2-C6), arilo, y heteroarilo, estando cada uno no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R5 seleccionados independientemente;

cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, -Cl, Br, -I, -NH2, -CN, -O-alquilo(C1-C6), y fenilo; y

X se selecciona del grupo que consiste en -Cl, -Br, -I, mesilato, y tosilato.

Proceso para la N-desalquilación de aminas terciarias.

1. Campo La presente invención proporciona métodos mejorados para la N-desalquilación de aminas terciarias, concretamente N-desmetilación de opioides, en los que la reacción de desalquilación se lleva a cabo en un disolvente que 5 comprende un alcohol terciario.

2. Antecedentes La N-desalquilación de aminas terciarias es una transformación química clave en muchos procesos para la preparación de compuestos clínicamente y comercialmente importantes. Los métodos para la N-desalquilación de aminas terciarias se conocen en la técnica e incluyen la reacción de la amina terciaria con bromuro de cianógeno 10 (véase, por ejemplo, Patente U.S. No. 3.254.088; Patente U.S. No. 3.433.791; y Cooley et al., "Amine Dealkylations with Acyl Chlorides" (1989) Synthesis 1-7) , azodicarboxilatos de dialquilo incluyendo dietilazodicarboxilato y diisopropilazodicarboxilato (véase, por ejemplo, GB 1.124.441) , y reactivos haloformato, incluyendo cloroformatos de vinilo, metilo, etilo, alilo, propilo, heptilo, fenilo, bencilo, -cloro-etilo, y 2, 2, 2-tri-cloro-etilo (véase, por ejemplo, Patentes U.S. Nos. 3.905.981 y 4.472.253; US 2009/0156815; US 2009/0156819; Olofson et al. (1984) J. Org. 15 Chem. 49 (11) :2081-2083; y Rice et al. (1975) J. Org. Chem. 40 (12) :1850-1851) .

Los métodos adicionales para la N-desalquilación, particularmente N-desmetilación de aminas terciarias, implican escisión fotoquímica, así como la formación e hidrólisis de intermedios ditiocarbamato, metioximetiléter, y amina N-óxido para proporcionar los derivados de amina secundaria correspondientes ("nor") (véase, por ejemplo, Santamaria et al. (1989) Tetrahedron Lett. 30:2927; Santamaria et al. (1990) Tetrahedron Lett. 31:4735; Acosta et al. 20 (1994) J. Chem. Soc., Chem. Commun. 17 (7) :1985-1986; Murahashi et al. (1988) J. Am. Chem. Soc. 110:8256; Murahashi (1995) Angew. Chem., Int. Ed., Engl. 34:2443; Polniaszek et al. (1992) J. Org. Chem. 57:4103; Murahashi et al. (1992) Tetrahedron Lett. 33:6991; Murahashi et al. (2003) J. Am. Chem. Soc. 125:15312; McCamley et al. (2003) J. Org. Chem. Soc. 68:9847; Gesson et al., "Preparation of N-Demethyl and N-Alkyl Analogs of L-Rhodosamine" (Nov. 1990) Synlett. 669-670; Rosenau et al. (2004) Org. Lett. 6:541; Menchaca et al. (2003) J. Org. 25 Chem. 68:8859; Periasamy et al. (2000) J. Org. Chem. 65:3548; Saaby et al. (2000) Angew. Chem., Int. Ed., Engl. 39:4114-4116; Denis et al. (2002) Tetrahedron Lett. 43:4171; y Zhang et al. (2005) Org. Lett. 7:3239) .

Como se muestra en estas referencias, la amina terciaria se convierte en un intermedio que se escinde posteriormente para proporcionar la amina secundaria desalquilada (por ejemplo, desmetilada) correspondiente. La amina secundaria puede realquilarse, por ejemplo, por condensación con un haluro de alquilo o alquenilo 30 seleccionado de entre yoduro de propilo, metil bromuro de ciclopropilo, metil bromuro de ciclobutilo, y bromuro de alilo (véase, por ejemplo, Patentes U.S. Nos. 3.905.981; 4.141.897; 3.254.088; 3.332.950; y 3.433.791) . La amina secundaria también puede alquilarse usando aminación reductora, que implica la reacción de la amina secundaria con un aldehído de alquilo para proporcionar un intermedio imina que puede reducirse a una alquil amina terciaria por hidrogenación en presencia de un catalizador de metal de transición. Alternativamente, la amina secundaria 35 puede alquilarse con un cloruro de ácido para proporcionar un intermedio amida que puede reducirse a la alquil amina terciaria correspondiente, por ejemplo, con hidruro de diisobutilaluminio (DIBALH) .

Estas reacciones, sin embargo, pueden implicar el uso de materiales y reactivos que son relativamente caros, tóxicos y medioambientalmente onerosos. Dichos procesos también pueden requerir la purificación de los intermedios, tiempos prolongados para el proceso, y condiciones de reacción rigurosas, y pueden proporcionar 40 rendimientos globales que no son comercialmente viables.

Por ejemplo, los métodos para la preparación de derivados opiáceos semi-sintéticos, por ejemplo, naloxona, naltrexona, nalorfina, nalmefeno, y nalbufina, implican todos la eliminación del grupo N-metilo del opioide natural seguido del reemplazo de ese grupo por otro resto alquilo o alquenilo. Los materiales de partida finales para la preparación de estos compuestos semi-sintéticos incluyen los productos naturales morfina, codeína, tebaína, y 45 oripavina. Entre éstos, la tebaína y oripavina son particularmente útiles porque se oxidan fácilmente para introducir el grupo 14-hidroxi portado por cada uno de los opiáceos semi-sintéticos anteriores. De una manera similar, los procesos semi-sintéticos para la síntesis de buprenorfina, levaloríano, pentazocina, ciclazocina, y quetazocina también implican el reemplazo de un grupo N-metilo de una amina terciaria con un resto alquilo o alquenilo.

La N-desmetilación de opiáceos con reactivos cloroformato se ha llevado a cabo en disolventes clorados como 1, 2-50 dicloroetano (DCE) , cloroformo (CHCl3) y diclorometano (CH2Cl2) . Cuando se emplean dichos disolventes en procesos comerciales a escala industrial, el uso de un disolvente halogenado impone procesos adicionales y cargas medioambientales, incluyendo, entre otras, la necesidad de intercambios de disolvente cuando se requiere un disolvente prótico para la hidrólisis de intermedios y productos. En otros casos, la N-desmetilación de opiáceos con reactivos cloroformato se ha llevado a cabo en acetonitrilo. Sin embargo, como el acetonitrilo es miscible en agua, 55 sería necesario un cambio de disolvente con el fin de llevar a cabo lavados acuosos de las mezclas de reacción después de la N-desmetilación.

De acuerdo con esto, permanece una necesidad de métodos más eficientes para la N-desalquilación de aminas terciarias, así como de procesos mejorados que incorporan estos métodos que serían robustos, rentables, factibles para un aumento a escala comercial, y que impondrían cargas menores en el medioambiente. En particular, permanece una necesidad de métodos más eficientes para la preparación de derivados opiáceos semi-sintéticos, incluyendo naloxona, naltrexona, nalmefeno, nalbufina, y buprenorfina, así como levaloríano, pentazocina, 5 ciclazocina, y quetazocina.

3. Resumen Como se describe en la presente memoria, la N-desalquilación de una amina terciaria está mediada por la reacción con un reactivo haloformato llevada a cabo en disolventes que comprenden un alcohol terciario. El uso exitoso de un alcohol terciario como un disolvente fue un resultado sorprendente e inesperado a la vista de que se esperaba que 10 los disolventes próticos reaccionarían con los reactivos electrofílicos empleados en las reacciones de N-desalquilación. Como se demuestra más adelante, el uso de disolventes que comprenden un alcohol terciario proporciona procesos más eficientes, particularmente procesos comerciales más eficientes, para la desalquilación de aminas terciarias incluyendo, por ejemplo, desmetilación de compuestos opioides y derivados de éstos. En determinadas realizaciones, las reacciones de N-desalquilación descritas en la presente memoria se llevan a cabo 15 en presencia de una sal yoduro. En determinadas realizaciones, la sal yoduro está presente en una cantidad sub-estequiométrica. En determinadas realizaciones, la sal yoduro está presente en una cantidad catalítica.

El aprovechamiento de las reacciones de desalquilación descritas en la presente memoria proporciona procesos más eficientes para la preparación de compuestos semi-sintéticos clínicamente y comercialmente importantes a partir de productos naturales y derivados de éstos. En realizaciones particulares, los métodos y procesos que 20 incorporan los métodos que se describen en la presente memoria son útiles para la conversión de oximorfona en noroximorfona, para la conversión de oximorfona en naloxona, para la conversión de oripavina en noroximorfona, y para la conversión de oripavina en naloxona.

En una realización, la presente invención proporciona un método para N-desmetilar un compuesto de fórmula (6)

que comprende (a) poner en contacto el compuesto de fórmula (6) con un compuesto de fórmula (2)

en un disolvente para proporcionar un compuesto de fórmula (7)

y 30

(b) convertir el compuesto de fórmula (7) en un compuesto de fórmula (8)

en el que el disolvente comprende de 80% en vol hasta 100% en vol o consiste en un alcohol terciario seleccionado del grupo que consiste en alcohol terc-amílico, alcohol terc-butílico, 3-metil-3-pentanol, 2, 3-dimetil-3-pentanol, 3-etil-3-5 pentanol, 2-metil-2-hexanol, y mezclas de dos o más de éstos;

el enlace ------ 7, 8 es un... [Seguir leyendo]

1. Un método para N-desmetilar un compuesto de fórmula (6)

que comprende (a) poner en contacto el compuesto de fórmula (6) con un compuesto de fórmula (2) 5

en un disolvente para proporcionar un compuesto de fórmula (7)

y (b) convertir el compuesto de fórmula (7) en un compuesto de fórmula (8) 10

en el que el disolvente comprende de 80% en vol hasta 100% en vol o consiste en un alcohol terciario seleccionado del grupo que consiste en alcohol terc-amílico, alcohol terc-butílico, 3-metil-3-pentanol, 2, 3-dimetil-3-pentanol, 3-etil-3-pentanol, 2-metil-2-hexanol, y mezclas de dos o más de éstos; 15

el enlace ------ 7, 8 es un enlace sencillo o un enlace doble;

R9 y R11 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -OH, -H, y -OR15;

R9' y R11' se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -OH, -H, -OR15, y -OC (O) OR4;

R10 se selecciona del grupo que consiste en =O, -OH, =CH2, -H, y -OR15;

R10' se selecciona del grupo que consiste en =O, -OH, =CH2, -H, -OR15, y -OC (O) OR4;

R15 es un grupo protector de oxígeno; 5

R4 se selecciona del grupo que consiste en -alquilo (C1-C6) , -alquenilo (C2-C6) , -alquinilo (C2-C6) , arilo, y heteroarilo, estando cada uno no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R5 seleccionados independientemente;

cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, -Cl, Br, -I, -NH2, -CN, -O-alquilo (C1-C6) , y fenilo; y X se selecciona del grupo que consiste en -Cl, -Br, -I, mesilato, y tosilato. 10

2. El método de la reivindicación 1, en el que el enlace ------ 7, 8 es un enlace sencillo.

3. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que R9 y R11 son cada uno -OH y R10 es =O.

4. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que R9 es -OCH3, R11 es -OH, y R10 es =O.

5. Un método para preparar un compuesto de fórmula (14)

que comprende (a) poner en contacto un compuesto de fórmula (12)

con un compuesto de fórmula (2)

en un disolvente para proporcionar un compuesto de fórmula (13)

(b) convertir el compuesto de fórmula (13) para proporcionar el compuesto de fórmula (14)

en el que 5

el disolvente comprende de 80% en vol hasta 100% en vol o consiste en un alcohol terciario seleccionado del grupo que consiste en alcohol terc-amílico, alcohol terc-butílico, 3-metil-3-pentanol, 2, 3-dimetil-3-pentanol, 3-etil-3-pentanol, 2-metil-2-hexanol, y mezclas de dos o más de éstos;

el enlace ------ es un enlace sencillo o un enlace doble;

R9 se selecciona del grupo que consiste en -OH, -H, y -OR15; 10

R9' se selecciona del grupo que consiste en -OH, -H, -OR15, y -OC (O) OR4;

R19 se selecciona del grupo que consiste en -H, -CH3, -OH, y -OR15;

R15 es un grupo protector de oxígeno;

R4 se selecciona del grupo que consiste en -alquilo (C1-C6) , -alquenilo (C2-C6) , -alquinilo (C2-C6) , arilo, y heteroarilo, estando cada uno no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R5 seleccionados independientemente; 15

cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -O-alquilo (C1-C6) y fenilo; y X se selecciona del grupo que consiste en -Cl, -Br, -I, mesilato, y tosilato.

6. Un método para preparar un compuesto de fórmula (18)

que comprende (a) poner en contacto el compuesto de fórmula (16)

con un compuesto de fórmula (2)

en un disolvente para proporcionar un compuesto de fórmula (17)

(b) convertir el compuesto de fórmula (17) para proporcionar el compuesto de fórmula (18)

en el que 5

el disolvente comprende de 80% en vol hasta 100% en vol o consiste en un alcohol terciario seleccionado del grupo que consiste en alcohol terc-amílico, alcohol terc-butílico, 3-metil-3-pentanol, 2, 3-dimetil-3-pentanol, 3-etil-3-pentanol, 2-metil-2-hexanol, y mezclas de dos o más de éstos;

el enlace ------ es un enlace sencillo o un enlace doble;

R9 se selecciona del grupo que consiste en -OH, -H, y -OR15; 10

R9' se selecciona del grupo que consiste en -OH, -H, -OR15, y -OC (O) OR4;

R19 se selecciona del grupo que consiste en -H, -OH, -CH3, y -OR15;

R15 es un grupo protector de oxígeno;

R4 se selecciona del grupo que consiste en -alquilo (C1-C6) , -alquenilo (C2-C6) , -alquinilo (C2-C6) , arilo, y heteroarilo, estando cada uno no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R5 seleccionados independientemente; 15

cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, -Cl, -Br, -I, -NH2, -CN, -O-alquilo (C1-C6) , y fenilo; y X se selecciona del grupo que consiste en -Cl, -Br, -I, mesilato, y tosilato.

7. El método de la reivindicación 6, en el que el enlace ------ es un enlace sencillo, R9 es - OH, y R19 es -OCH3.

8. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que cada R15 se selecciona independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, iso-butilo, acetilo, bencilo, benzoilo, alilo, aliloxicarbonilo, fenilo, feniloxicarbonilo, y -alquil (C1-C6) oxicarbonilo.

9. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R9' es -OR15 y dicho R15 es -C (O) OR18, en el que R18 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo (C1-C6) , -alquenilo (C2-C6) , -alquinilo (C2-5 C6) , arilo, y heteroarilo, estando cada uno no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos R5 seleccionados independientemente; y cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -OH, -Cl, -Br, -I, -NH2, - CN, -O-alquilo (C1-C6) , y fenilo.

10. El método de la reivindicación 9, en el que R18 es iso-butilo o etilo. 10

11. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R4 es etilo.

12. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la etapa (a) se lleva a cabo en presencia de una sal yoduro.

13. El método de la reivindicación 12, en el que la sal yoduro se selecciona del grupo que consiste en NaI, KI, LiI, CsI, RuI, MgI2, CaI2, NH4I, yoduro de tetrabutilamonio, y combinaciones de dos o más de éstas. 15

14. El método de la reivindicación 13, en el que la sal yoduro es NaI.

15. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que el alcohol terciario es alcohol terc-amílico.