Síntesis a baja temperatura de clorhidrato de metilfenidato.

Método de preparación de metilfenidato o una sal del mismo, que comprende lo siguiente:

hacer que reaccionen:

(a) ácido ritalínico o una sal del mismo y

(b) metanol

(c) en presencia de un catalizador ácido;

(d) añadiendo, tras haber comenzado la reacción, un ortoéster de fórmula R2C(OR3)3,

en donde

R2 es hidrógeno o alquilo; y

R3 es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo y aralquilo;

en una mezcla de reacción a una temperatura de reacción de menos de 45ºC para obtener una mezcla de productos que comprende metilfenidato o una sal del mismo.

EP 2651892

Síntesis a baja temperatura de clorhidrato de metilfenidato .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Campo de la Invención [0001] La presente invención describe un procedimiento de preparación de clorhidrato de metilfenidato. El procedimiento implica la esterificación de ácido ritalínico y metanol en presencia de un catalizador ácido a baja temperatura. El procedimiento puede opcionalmente suponer la adición de un ortoéster.

Técnica Afín [0002] El metilfenidato (MPD) y el metilfenidato clorhidrato son agentes terapéuticos que son extensamente usados para el tratamiento de niños con trastorno de hiperactividad y déficit de atención. El metilfenidato contiene dos átomos de carbono quiral, y por consiguiente son posibles cuatro isómeros de metilfenidato como se muestra en el Esquema 1. Las primeras formulaciones contenían los cuatro isómeros, a saber, d-treo-metilfenidato, 1-treo-metilfenidato, d-eritrometilfenidato y 1-eritro-metilfenidato. Markowitz, J.S., et al., Pharmacotherapy 23:1281-1299 (2003) . Los isómeros eritro fueron posteriormente quitados de las formulaciones debido a su asociación con efectos adversos.

** (Ver fórmula) **

Hasta la introducción del d-treo-metilfenidato clorhidrato (dexmetilfenidato clorhidrato, Focalin®) en 2002, todas las formas comercializadas de metilfenidato contenían una mezcla racémica 50:50 de d-treo-metilfenidato y 1-treometilfenidato en forma de la sal clorhidrato (Ritalin®, Concerta®, Metadate® y Methylin®) . En 2007 fue homologado por la FDA un parche transdérmico que contenía dl-treo-metilfenidato racémico (Daytrana®) .

Los efectos psicoterapéuticos del trastorno de hiperactividad y déficit de atención, así como las indeseadas acciones presora y anoréxica, residen primariamente en el d-enantiómero. Eckerman, D.A., et al., Pharmacol, Biochem. Behav. 40:875-880 (1991) . Sin embargo, en vista de los recientes esfuerzos para desarrollar 1-treo-metilfenidato como antidepresor, el isómero 1-treo-metilfenidato de las formulaciones racémicas puede no necesariamente representar un 50 componente pasivo. Rouhi, A.M., Chem. Eng. News 81:56-61 (2003) .

El metilfenidato es metabolizado primariamente por desesterificación siendo así transformado en el metabolito inactivo ácido ritalínico (RA) . Aproximadamente un 60-81% de la dosis oral de dl-treo-metilfenidato es excretado a la orina en forma del metabolito desesterificado, ácido dl-treo-ritalínico. Patrick, K.S., J. Med. Chem. 24:1237-1240 (1981) .

En las Patentes U.S. Núms. 2.507.631, 2.838.519, 2.957.880 y 5.936.091 y en la Publicación de Patente Internacional al Amparo del PCT Nº WO 01/27070 están descritos métodos sintéticos para preparar mezclas racémicas de treo-y eritro--fenil-2-piperidinacetamidas como materias primas para la preparación de treo-metilfenidato. Estos métodos incluyen el paso de usar amida sódica como base en la sustitución nucleofílica de cloro en 2-cloropiridina con 60 fenilacetonitrilo, seguido por la hidrólisis del nitrilo formado y la reducción del anillo de piridina para su conversión en un anillo de piperidina mediante hidrogenación sobre catalizador de PtO2 para obtener -fenil-2-piperidinacetamida eritroenriquecida, que es luego sometida a epimerización, hidrólisis y esterificación de ácido treo-ritalínico. Como alternativa, en lugar de 2-cloropiridina puede usarse 2-bromopiridina. Deutsch, H.M., et al., J. Med. Chem. 39:1201-1209 (1996) .

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Se han descrito en la literatura varios métodos para preparar el enantiómero d-treo de metilfenidato. En la Patente U.S. Nº 5.733.756 está descrita una resolución enzimática. Se dan a conocer en la Publicación de Patente Internacional al amparo del PCT Nº WO 98/25902 un método de cristalización/recristalización, así como una resolución enzimática.

La Patente U.S. Nº 2.957.880 describe una secuencia que supone la resolución del derivado amida del correspondiente isómero eritro, la conversión en el isómero treo, seguida por la hidrólisis de la amida para su transformación en el correspondiente ácido y la esterificación del ácido resultante con metanol. En la Patente U.S. Nº 6.242.464, el enantiómero d-treo es preparado resolviendo treo-metilfenidato racémico empleando un ácido diaroiltartárico, y preferiblemente un ácido ditoluiltartárico. En la Patente U.S. Nº 6.121.453, el enantiómero d-treo es preparado resolviendo treo-metilfenidato racémico empleando ácido (-) -mentoxiacético.

Prashad, M., et al., Tetrahedron: Asymmetr y 9:2133-2136 (1998) describe la esterificación de ácido ritalínico en metanol con gas cloruro de hidrógeno a 45-50ºC por espacio de 16 horas. El tratamiento de la base libre con gas cloruro de hidrógeno seguido de cristalización produjo d-treo-metilfenidato clorhidrato con un rendimiento de un 16%.

Prashad, M., et al., J. Org. Chem. 64:1750-1753 (1999) describe la esterificación de ácido d-treo-ritalínico protegido por terbutiloxicarbonilo en metanol con la adición de gas cloruro de hidrógeno a 50ºC por espacio de 15 horas. De esta reacción se obtuvo con un rendimiento de un 70% d-treo-metilfenidato clorhidrato.

La Publicación de Solicitud de Patente U.S. Nº 2005/0171155 describe la esterificación de ácido dl-ritalínico en aproximadamente 20 equivalentes molares de metanol saturado con gas cloruro de hidrógeno bajo reflujo. De la reacción se obtuvo con un rendimiento de un 37% dl-treo-metilfenidato clorhidrato.

La Publicación de Solicitud de Patente U.S. Nº 2006/0135777 describe la esterificación de clorhidrato de ácido dtreo-ritalínico con metanol por medio de cloruro de tionilo en tolueno y dimetilformamida como catalizador en un proceso exotérmico de dos pasos. El producto crudo fue purificado para así obtener el deseado d-treo-metilfenidato clorhidrato con un rendimiento de un 73%.

La Publicación de Solicitud de Patente U.S. Nº 2010/0179327 describe la preparación de ésteres de aminoácidos tales como metilfenidato. La referencia describe la reacción de ácido treo--fenil-- (2-pìperidinil) acético, HCl metanólico y ortoacetato de trimetilo con calentamiento en reflujo (a temperaturas de más de 60ºC) para formar metilfenidato. Se indican porcentajes de conversión del 91, 7 al 98, 5% y rendimientos del 42, 2 al 95, 0%.

La US 2010/179327 se refiere a un proceso sintético para la preparación de ésteres de aminoácidos tales como metilfenidato y análogos de los mismos.

Deutsch et al. dieron a conocer en el Journal of Medicinal Chemistr y , vol. 39 (1996) , páginas 1201-1209, "estudios sobre la relación entre estructura y actividad de análogos de metilfenidato sustituidos en los anillos aromáticos".

La WO 2011/067783 se refiere a un procedimiento de preparación de metilfenidato clorhidrato.

Hay necesidad de un procedimiento más práctico y económico para la esterificación de ácido ritalínico para su conversión en metilfenidato clorhidrato.

BREVE EXPOSICIÓN DE LA INVENCIÓN

En una realización, la presente invención aporta un método de preparación de metilfenidato o una sal del mismo, que comprende lo siguiente: hacer que reaccionen:

(a) ácido ritalínico o una sal del mismo y

(b) metanol

(c) en presencia de un catalizador ácido;

(d) añadiendo, tras haber comenzado la reacción, un ortoéster de fórmula R2C (OR3) 3, en donde R2 es hidrógeno o alquilo; y R3 es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo y aralquilo; en una mezcla de reacción a una temperatura de reacción de menos de 45ºC para obtener una mezcla de productos que comprende metilfenidato o una sal del mismo.

En una realización, la sal de ácido ritalínico es clorhidrato de ácido treo-ritalínico.

En una realización, la sal de metilfenidato es treo-metilfenidato clorhidrato.

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En una realización, el catalizador ácido es cloruro de hidrógeno.

En una realización, la temperatura de reacción es de menos de 45ºC, preferiblemente de menos de 43ºC, más preferiblemente de menos de 42ºC, y con la máxima preferencia de menos de 40ºC. En otra realización, la temperatura de reacción está situada dentro de la gama de temperaturas que va desde aproximadamente 10ºC hasta aproximadamente 45ºC, o desde aproximadamente 10ºC hasta aproximadamente 43ºC, o desde aproximadamente 10ºC hasta aproximadamente 42ºC, o desde aproximadamente 10ºC hasta aproximadamente 40ºC; o desde aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 45ºC, o desde aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 43ºC, o desde aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 42ºC, o desde aproximadamente 20ºC hasta... [Seguir leyendo]

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1. Método de preparación de metilfenidato o una sal del mismo, que comprende lo siguiente:

hacer que reaccionen: 5 (a) ácido ritalínico o una sal del mismo y

(b) metanol

(c) en presencia de un catalizador ácido;

(d) añadiendo, tras haber comenzado la reacción, un ortoéster de fórmula R2C (OR3) 3, en donde

R2 es hidrógeno o alquilo; y R3 es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo y aralquilo; en una mezcla de reacción a una temperatura de reacción de menos de 45ºC para obtener una mezcla de productos que comprende metilfenidato o una sal del mismo.

2. El método de la reivindicación 1, en donde la sal de ácido ritalínico es clorhidrato de ácido treo-ritalínico, y/o la sal de metilfenidato es clorhidrato de treo-metilfenidato.

3. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el catalizador ácido es un ácido orgánico

o un ácido inorgánico, y preferiblemente el catalizador ácido es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de ácido sulfúrico (H2SO4) , ácido fosfórico (H3PO4) , cloruro de hidrógeno (HCl) y bromuro de hidrógeno (HBr) , y aun más preferiblemente el catalizador ácido es cloruro de hidrógeno, incluyendo cloruro de hidrógeno generado in situ mediante la adición de cloruro de tionilo o cloruro de acetilo.

4. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la temperatura de reacción es

(I) de menos de 43ºC, preferiblemente de menos de 42ºC, y más preferiblemente de menos 40ºC; o

(II) de 10ºC a 45ºC, o de 10ºC a 43ºC, o de 10ºC a 42ºC, o de 10ºC a 40ºC; o

(III) de 20ºC a 45ºC, o de 20ºC a 43ºC, o de 20ºC a 42ºC, o de 20ºC a 40ºC, o 20ºC a 30ºC; o

(IV) de 30ºC a 45ºC, o de 30ºC a 43ºC, o de 30ºC a 42ºC, o de 30ºC a 40ºC; o 30 (V) de 35ºC a 45ºC, o de 35ºC a 43ºC, o de 35ºC a 42ºC, o de 35ºC a 40ºC.

5. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde (I) la relación de ácido ritalínico:metanol es de 1:10 a 1:100 equivalentes molares, preferiblemente de 1:10 a 1:55

equivalentes molares, y más preferiblemente de 1:10 a 1:38 equivalentes molares; o 35 (II) la relación de ácido ritalínico:metanol es de 1:20 a 1:100 equivalentes molares, preferiblemente de 1:20 a 1:55 equivalentes molares, y más preferiblemente de 1:20 a 1:38 equivalentes molares; o (III) la relación de clorhidrato de ácido ritalínico:metanol es de 1:9 a 1:86 equivalentes molares, preferiblemente de 1:9 a 1:47 equivalentes molares, y más preferiblemente de 1:17 a 1:33 equivalentes molares.

6. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en las opciones (I) y (II) , en donde la relación de ácido ritalínico:catalizador ácido es de 1:1, 1 a 1:9 equivalentes molares, y preferiblemente de 1:2 a 1:6 equivalentes molares.

7. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la opción (III) , en donde la relación de clorhidrato de 45 ácido ritalínico:catalizador ácido es de 1:0, 1 a 1:8 equivalentes molares, y preferiblemente de 1:1, 7 a 1:5, 2 equivalentes molares.

8. El método de la reivindicación 1, en donde (I) R3 es metilo y/o 50 (II) el ortoéster es ortoformiato de trimetilo u ortoacetato de trimetilo.

9. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha reacción se produce en presencia de un cosolvente, y en donde preferiblemente el cosolvente es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de acetatos, cetonas, éteres, solventes aromáticos y alcanos lineales o ramificados de C4-20, y 55 en donde más preferiblemente el cosolvente es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, acetato de isobutilo, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, acetonitrilo, éter dietílico, metil-t-butiléter, éter dibutílico, ciclopentilmetiléter, anisol, tolueno, xileno, hexanos, heptanos, y mezclas de los mismos.

10. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el ortoéster es añadido tras una conversión de un 95%, un 98% o un 99% del ácido ritalínico o de sal del mismo en el metilfenidato o la sal del mismo.

11. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde

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(I) la relación de ácido ritalínico:ortoéster es de 1:1, 1 a 1:10 equivalentes molares, preferiblemente de 1:1, 1 a 1:6 equivalentes molares, más preferiblemente de 1:1, 1 a 1:4 equivalentes molares, y aun más preferiblemente de 1:1, 1 a 1:2, 5 equivalentes molares; o

(II) la relación e ácido ritalínico:ortoéster es de 1:1, 8 a 1:10 equivalentes molares, preferiblemente de 1:1, 8 a 1:6

equivalentes molares, más preferiblemente de 1:1, 8 a 1:4 equivalentes molares, y aun más preferiblemente de 1:1, 8 a 1:2, 5 equivalentes molares; o (III) la relación de clorhidrato de ácido ritalínico:ortoéster es de 1:0, 1 a 1:9 equivalentes molares, y preferiblemente de 1:0, 9 a 1:5 equivalentes molares; o (IV) el catalizador ácido es HCl y la relación de HCl:ortoéster es de 1:0, 8 a 1:10 equivalentes molares; o 10 (V) la relación de HCl:ortoéster es de 1:0, 8 a 1:2 equivalentes molares.

12. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que además comprende el paso de aislar dicho metilfenidato o sal del mismo de la mezcla de producto, y en donde preferiblemente dicho paso de aislamiento es realizado (I) enfriando la mezcla de producto, (II)

añadiendo a la mezcla de producto un solvente en el cual el metilfenidato o la sal de metilfenidato tenga una solubilidad reducida, (III) retirando al menos una parte del metanol de la mezcla de producto, (IV) añadiendo una semilla de cristalización a la mezcla de producto, o (V) mediante una combinación de cualquiera de los procedimientos (I) a (IV) .

13. El método de la reivindicación 12, en donde dicho paso de aislamiento comprende el paso de añadir a la mezcla de producto un solvente en el cual el metilfenidato o la sal del mismo tenga una solubilidad reducida, para así hacer que el metilfenidato o la sal del mismo precipite separándose de la solución, y en donde preferiblemente el solvente es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de etanol, isopropanol, n-propanol, isobutanol, n-butanol, alcohol t-amílico, ciclopentanol, acetatos, cetonas, éteres, solventes aromáticos y alcanos lineales y ramificados de C4-20.

14. El método de la reivindicación 13, en donde dicho solvente es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de etanol, isopropanol, n-propanol, isobutanol, n-butanol, alcohol t-amílico, ciclopentanol, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, acetato de isobutilo, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, acetonitrilo, éter dietílico, metil-t-butiléter, éter dibutílico, ciclopentilmetiléter, anisol, tolueno, xileno, hexanos, heptanos, y mezclas de los mismos.

15. El método de cualquiera de las reivindicaciones 13 o 14, que además comprende los pasos de: 35 (I) retirar de la mezcla de producto al menos una parte del metanol añadiendo simultáneamente dicho solvente; o (II) retirar de la mezcla de producto al menos una parte del metanol antes de añadir dicho solvente.

16. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la temperatura de reacción es de 15ºC a 25ºC, y la concentración de HCl es de 3M a 8M; o bien la temperatura de reacción es de 20ºC a 40ºC y la concentración de HCl es de 2M a 6M; o bien la temperatura de reacción es de 25ºC a 35ºC y la concentración de HCl es de 2M a 6M; o bien la temperatura de reacción es de 10ºC a 30ºC y la concentración de HCl es de 3M a 10M; o bien la temperatura de reacción es de 35ºC a 45ºC y la concentración de HCl es de 1, 3M a 5M; o bien la temperatura de reacción es de 20ºC a 30ºC y la concentración de HCl es de 3M a 6M; o bien la temperatura de reacción es de 30ºC a 40ºC y la concentración de HCl es de 1, 3M a 6M, y preferiblemente de 2M a 6M.