Procedimientos para la preparación de éster metílico de ácido 4-oxo-octahidro-indol-1-carboxílico y derivados del mismo.

Un procedimiento para la producción de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

**Fórmula**

que comprende hacer reaccionar 3-etiniltolueno con un compuesto de la fórmula (II) o una de sus sales:**Fórmula**

para formar el compuesto de fórmula (I) y convertir opcionalmente el compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2009/060351.

Solicitante: NOVARTIS AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: LICHTSTRASSE 35 4056 BASEL SUIZA.

Inventor/es: ACEMOGLU, MURAT, PENN, GERHARD, SCHMIDT, BEAT, SEDELMEIER, GOTTFRIED, DR., LUSTENBERGER,PHILIPP, KUESTERS,ERNST.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07C271/24 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisis   o electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 271/00 Derivados del ácido carbámico, es decir, compuestos que contienen uno de los grupos en que el átomo de nitrógeno no forma parte de grupos nitro o nitroso. › con el átomo de nitrógeno de al menos uno de los grupos carbamato unido a un átomo de carbono de un ciclo que no es un ciclo aromático de seis miembros.
  • C07D203/14 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 203/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de tres miembros con un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › con ciclos carbocíclicos unidos directamente al átomo de nitrógeno del ciclo.
  • C07D209/08 C07D […] › C07D 209/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros, condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › con sólo átomos de hidrógeno o radicales que contienen solamente átomos de carbono e hidrógeno, directamente unidos a los átomos de carbono del heterociclo.

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Fragmento de la descripción:

Procedimientos para la preparación de éster metílico de ácido 4-oxo-octahidro-indol-1-carboxílico y derivados del mismo

La presente invención se refiere a un procedimiento para la producción de enantiómeros de ésteres (2-cloroetil)(3- 5 oxociclohexil)-alquíl¡cos del ácido carbámico y de enantiómeros de 1-carbalcoxi-4-cetoperhidroindol.

El documento WO 03/47581 describe una serie de derivados de acetileno que tienen actividad hacia los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluRs) humanos. En particular, se describe el compuesto éster metílico del ácido (3aR,4S,7aR)-4-hidrox¡-4-m-tol¡letin¡l-octahidro-indol-1-carboxíl¡co, que se puede obtener en forma de base libre o de sal de adición de ácido y tiene la fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

10 O

El documento WO 03/47581 describe también un procedimiento para la producción del compuesto anterior que implica la hidrogenación de un derivado de 1,5,6,7-tetrahidroindol-4-ona. La etapa de hidrogenación es engorrosa, con bajo rendimiento y tiene escasa selectividad para el éstereoisómero (3aR,4S,7aR). También se forma un subproducto indeseable.

15 De acuerdo con la presente invención, se proporciona un procedimiento alternativo para la producción de un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende hacer reaccionar 3- etiniltolueno con un compuesto de la fórmula (II) o una de sus sales:

**(Ver fórmula)**

para formar el compuesto de fórmula (I) y opcionalmente convertir el compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéu- 20 ticamente aceptable.

La reacción anterior se realiza preferiblemente en presencia de una base que promueve la desprotonación del grupo etinilo. En una realización, la base es un reactivo de alquil-litio, tal como n-hexil-litio. La reacción se puede realizar en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano.

Un compuesto de fórmula (II) se puede obtener por ciclización de un compuesto de la fórmula (III) o una de sus 25 sales:

R1

"N

Ü(O)0Me

en donde R1 es un grupo eliminable.

La ciclización se puede realizar usando una base que desprotone la posición 2 del anillo de ciclohexanona. A modo de ejemplo, la base puede comprender una mezcla de pirrolidina y trietilamina. La reacción se puede realizar en un disolvente orgánico, tal como tolueno.

Los grupos eliminables adecuados representados por R1 serán evidentes para los expertos en la técnica e incluyen, por ejemplo, halógeno, por ejemplo, cloro, bromo o yodo, tosilatos, mesilatos, alquilsulfonatos, por ejemplo, metano- sulfonato y halosulfonatos, por ejemplo fluorosulfonato.

El compuesto de fórmula (III) comprende preferiblemente un exceso del enantiómero (R) como se representa en la fórmula anterior, más preferiblemente en una forma sustancialmente pura de dicho enantiómero. En una realización, el compuesto de fórmula (III) comprende más del 70%, más preferiblemente más del 90%, más preferiblemente más del 95% del enantiómero (R). El enantiómero deseado se puede obtener por resolución de una mezcla enantioméri- ca, por ejemplo, una mezcla racémica, de un compuesto de fórmula (III). En una realización, la resolución se realiza usando cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) quiral que implica el uso de una fase estacionaria quiral.

Un compuesto de fórmula (III) se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula R1C(0)0Me, con un compuesto de la fórmula (IV) o una de sus sales:

V

**(Ver fórmula)**

(IV)

Un compuesto de fórmula (IV) se puede obtener haciendo reaccionar ciclohexen-2-ona con aziridina o una de sus sales. La reacción se puede realizar en presencia de un disolvente orgánico, tal como tolueno. Procedimientos adecuados se ilustran en los Ejemplos de la presente memoria.

La invención incluye los procedimientos anteriores para la preparación del compuesto de fórmula (I), así como cada una de sus etapas y todas las combinaciones de etapas secuenciales. Como se ha mencionado anteriormente, el compuesto de fórmula (I) se puede convertir además en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, en particular la forma de sal de adición de ácido. Las sales de adición de ácido se pueden obtener de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo, por adición de ácido a la última etapa de reacción o antes de la recristalización.

La invención se refiere también al uso de los diversos compuestos, por ejemplo, seleccionados de los compuestos de las fórmulas (II) y (III), y sus sales, para la producción de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

El compuesto de fórmula (I), o los compuestos intermedios, se puede purificar y/o separar por un método convencional, tal como recristalización, cromatografía en columna, destilación, separación por centrifugación, lavado o secado.

El compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se puede formular con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, para formar una composición farmacéutica.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden ser composiciones para administración ente- ral, tales como nasal, rectal u oral, o parenteral, tal como intramuscular o intravenosa, a animales de sangre caliente (seres humanos y animales) que comprenden una dosis eficaz del ingrediente farmacológico activo solo o junto con una cantidad significativa de un vehículo farmacéuticamente aceptable. La dosis del ingrediente activo depende de la especie de animal de sangre caliente, peso corporal, edad y estado individual, datos farmacocinéticos individuales, enfermedad que se ha de tratar y modo de administración.

Las composiciones farmacéuticas pueden comprender desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 95%, preferiblemente desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 90%, de ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden estar, por ejemplo, en forma de dosis unitaria, tal como en forma de ampollas, viales, supositorios, grageas, comprimidos o cápsulas.

Alternativamente, los compuestos se pueden administrar, por ejemplo, tópicamente en forma de una crema, gel o similares, o por inhalación, por ejemplo, en forma de polvo seco.

Ejemplos de composiciones que comprenden un agente de la invención incluyen, por ejemplo, una dispersión sólida, una solución acuosa, que contiene por ejemplo un agente solubilizante, una microemulsión y una suspensión de un agente de la invención. La composición puede ser tamponada a un pH en el intervalo de, por ejemplo de 3,5 a 9,5, por un tampón adecuado.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar de una manera conocida per se, por ejemplo por medio de procesos convencionales de disolución, liofilización, mezclamiento, granulación o confección.

Un compuesto de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en el tratamiento de trastornos asociados con irregularidades de la transmisión de las señales glutamatérgicas y de trastornos del sistema nervioso mediados completamente o en parte por mGluR5. La actividad hacia mGluRs se puede determinar de acuerdo con cualquiera de los procedimientos descritos en el documento WO 03/047581.

Los trastornos asociados con irregularidades de la transmisión de las señales glutamatérgicas son por ejemplo epilepsia, isquemias cerebrales, especialmente isquemias agudas, enfermedades isquémicas del ojo, espasmos musculares, tales como la espasticidad local o general y, en particular, convulsiones o dolor.

Trastornos del sistema nervioso mediados completamente o en parte por mGluR5 incluyen, por ejemplo, procesos degenerativos agudos, traumáticos y crónicos del sistema nervioso, tales como la enfermedad de Parkinson, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple, enfermedades psiquiátricas, tales como esquizofrenia y ansiedad, depresión, dolor, comezón y abuso de drogas, por ejemplo, abuso de alcohol y nicotina y trastornos por consumo de cocaína.

Para todas las indicaciones antes mencionadas, la dosificación apropiada variará naturalmente dependiendo de, por ejemplo, el compuesto empleado, el hospedante, el modo de administración y la naturaleza y gravedad de la afección que se ha de tratar. Sin embargo, en general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios en animales a una dosificación diaria desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal del animal. En mamíferos mayores, por ejemplo seres humanos, una dosificación diaria indicada está en el intervalo de aproximadamente 5... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para la producción de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

**(Ver fórmula)**

(I)

5 que comprende hacer reaccionar 3-etiniltolueno con un compuesto de la fórmula (II) o una de sus sales:

**(Ver fórmula)**

(II)

para formar el compuesto de fórmula (I) y convertir opcionalmente el compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable.

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (II) se obtiene por cicliza- 10 ción de un compuesto de la fórmula (III) o una de sus sales:

**(Ver fórmula)**

C(0)0Me

(III)

en donde R1 es un grupo eliminable.

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el compuesto de fórmula (III) se obtiene haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula R1C(0)0Me con un compuesto de la fórmula (IV) o una de sus sales:

O

**(Ver fórmula)**

N

\7

4. Un procedimiento de acuerdo con reivindicación 3, en donde el compuesto de fórmula (IV) se obtiene haciendo reaccionar dclohexen-2-ona con aziridina o una de sus sales.

5. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además formular el compuesto de fórmula (I) en una composición farmacéutica.

5 6. Un procedimiento para la producción de un compuesto de la fórmula (II) o una de sus sales:

**(Ver fórmula)**

que comprende la ciclización de un compuesto de la fórmula (III) o una de sus sales:

O

R1

"N \

C(0)0Me

(III)

en donde R1 es un grupo eliminable.

10 7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el compuesto de fórmula (III) se obtiene de acuer

do con la reivindicación 3 o la reivindicación 4.

8. Un procedimiento para la producción de un compuesto de la fórmula (III) o una de sus sales:

**(Ver fórmula)**

en donde R1 es un grupo eliminable;

15 que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula R1C(0)0Me con un compuesto de la fórmula (IV) o una de sus sales:

O

**(Ver fórmula)**

9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el compuesto de fórmula (IV) se obtiene de acuerdo con la reivindicación 4.

10. Un compuesto de la fórmula (II) o una de sus sales:

**(Ver fórmula)**

5 11. Un compuesto de la fórmula (III) o una de sus sales:

(II)

**(Ver fórmula)**

R

N

C(0)0Me

(III)

en donde R1 es un grupo eliminadle seleccionado de halógeno, tosilatos, mesilatos, alquilsulfonatos y halosulfona- tos.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde R1 es un grupo eliminable seleccionado de cloro, 10 bromo, yodo, metanosulfonato y fluorosulfonato.

13. Uso de un compuesto de la reivindicación 10 o reivindicación 11, para la fabricación de un compuesto de la fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

14. Uso de un compuesto de la fórmula (IV) o una de sus sales:

O

**(Ver fórmula)**

(IV)

15 para la fabricación de un compuesto de la fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

15. Uso de ciclohexen-2-ona, aziridina o una de sus sales para la fabricación de un compuesto de la fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.


 

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