Preparación medicamentosa viscosa inyectable que comprende etanol y un compuesto liposoluble opaco a los rayos X.

Preparación medicamentosa inyectable que comprende etanol y por lo menos un compuesto liposoluble por lo menos parcialmente opaco a los rayos X,

caracterizada por que comprende además un compuesto soluble en etanol que presenta en solución una viscosidad comprendida entre 10 y 700 cp y preferentemente entre 90 y 350 cP a 25ºC de manera que se obtenga un gel con efecto embolizante y, por que el etanol presenta una pureza comprendida entre el 70 y el 99% en volumen, preferentemente entre el 90 y el 99% de manera que se obtenga un efecto esclerosante.

Preparación medicamentosa viscosa inyectable que comprende etanol y un compuesto liposoluble opaco a los rayos X.

La presente invención se refiere a una preparación medicamentosa viscosa inyectable que comprende etanol y un compuesto liposoluble opaco a los rayos X. Se aplica más particularmente, pero no exclusivamente, al tratamiento de las malformaciones venosas, tales como los angiomas venosos.

De manera general, las malformaciones venosas se caracterizan por unas tumefacciones azuladas, blandas, compresibles, que se hinchan en posición inclinada o con el esfuerzo.

Pueden tener un volumen más o menos importante y estar situadas en zonas de difícil acceso o deterioradas, para las cuales la cirugía de ablación es a veces difícil o imposible.

Se ha propuesto el etanol puro para tratarlas por vía percutánea realizando una esclerosis de la malformación. Su eficacia es indiscutible, pero su manejo presenta un riesgo significativo por las siguientes razones:

- el producto esclerosante es líquido y su difusión fuera de la zona patológica está sólo parcialmente controlada por la verificación cuidadosa de la buena posición de la aguja de inyección en la malformación en una serie angiográfica previa.

- no es radio-opaco y las zonas alcanzadas por el producto esclerosante no se pueden controlar ni durante ni después de la inyección, 25 -se ha descrito unos casos raros, pero graves, de toxicidad cardiaca y general relacionados directamente con la inyección de etanol en malformaciones venosas.

Para mejorar la seguridad y la eficacia del etanol puro, se ha propuesto utilizar una mezcla de etanol y un compuesto para dar una preparación viscosa tal como la etilcelulosa, la dextrina o uno de sus derivados. Esta mezcla forma un gel cuyas ventajas principales son dos:

- se trata de un gel inyectable mediante una aguja en la malformación venosa y la difusión de este gel en zonas no deseadas es claramente menos significativa que con el etanol puro, 35

- el gel, debido a su carácter físico, permanece cerca de la zona inyectada y conlleva un efecto esclerosante muy fuerte. La cantidad necesaria para obtener el mismo resultado es mucho menor con respecto al etanol puro, lo cual reduce su riesgo tóxico general.

Este gel adolece, sin embargo, de dos inconvenientes significativos:

- su no radio-opacidad, -una floculación inmediata de la mezcla esclerosante (etanol/etilcelulosa) al contacto con las sustancias de 45 contraste hidrosolubles utilizadas habitualmente en radiología vascular, que hace difícil la progresión del gel en la aguja de inyección e imposible en un catéter.

El artículo "Coagulation abnormalities in pediatric and adult patients after sclerotherapy or embolization of vascular anomalies" AJR. AMERICAN JOURNAL OF ROENTGENOLOGY diciembre de 2001, vol. 177, nº 6, páginas 13591363 describe exclusivamente las composiciones esclerosantes o embolizantes siguientes:

(i) una composición que comprende exclusivamente alcohol absoluto;

(ii) una composición que comprende exclusivamente tetradecilsulfato de sodio;

(iii) una composición que comprende una mezcla de alcohol absoluto y de tetradecilsulfato de sodio; 55 (iv) una composición que comprende la mezcla de n-butil-2-cianoacrilato, de etiodol y de polvo de tungsteno;

(v) una composición que comprende unas partículas de espuma de alcohol polivinílico; y

(vi) unos micro-resortes de platino.

El artículo "Stable paclitaxel formulations in oily contrast medium". Journal of controlled release. Elsevier. Amsterdam, NL, vol. 102, nº 2, 2 de febrero de 2005 páginas 415-425 se refiere a la resolución de problemas de estabilidad de formulaciones que comprenden el principio activo paclitaxel y por lo tanto no se refiere de ninguna manera a los tratamientos de embolización.

El artículo "Effect of Stabilized lodized Oil Emulsion on Experimentally Induced Hepatocellular Carcinoma in Rats"

Journal of vascular and interventional radiology, Reston, US, vol. 16, nº 6 de junio de 2005 páginas 841-848 se refiere a la estabilización de emulsiones de tecnecio radioactivo en lipiodol, que no se refiere de ninguna manera a

los tratamientos por embolización.

El artículo "Transcatheter arterial embolization of unresectable rénal cell carcinoma with a mixture of ethanol and iodized oil" Cardiovascular and interventional radiology, Springer Verlag Inc., New York, NY, US, vol. 17, nº 6, 1994, páginas 323-327 describe unos tratamientos de embolización arterial con unas composiciones que comprenden una mezcla de etanol y de lipiodol.

El artículo "Drug release from beads coated with an aqueous colloidal ethylcellulose dispersion, Aquacoat (R) , or an organic ethylcellulose solution" European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, Elsevier Science Publishers B.V., Amsterdam, NL, vol. 47, nº 1, enero de 1999, páginas 33-38 se refiere a un estudio de la liberación de principios activos a partir de formas medicamentosas sólidas que comprenden un revestimiento de etilcelulosa. Este documento no se sitúa de ninguna manera en el campo técnico de la invención.

El artículo "Methylcellulose as a rectal contrast agent for MR imaging of rectal carcinoma" American Journal of Roentgenology, mayo de 2012, vol. 178, nº 5, páginas 1145-1146 describe la utilización de metilcelulosa como agente de contraste para unos estudios de diagnóstico por imagen endorrectal, y no se sitúa por lo tanto en el campo de la invención.

El documento WO 97/04813 A describe unas composiciones embolizantes de tres componentes que comprenden (i) diacetato de celulosa, (ii) un agente de contraste insoluble en agua y (iii) un disolvente biocompatible.

La invención tiene como objetivo resolver los inconvenientes descritos anteriormente.

Para este propósito, propone una preparación medicamentosa inyectable que comprende etanol y por lo menos un compuesto liposoluble por lo menos parcialmente opaco a los rayos X.

Según la invención, esta preparación se caracteriza por que comprende además un compuesto soluble en etanol que presenta en solución una viscosidad comprendida entre 10 y 700 cp, y preferentemente entre 90 y 350 cP a 25ºC con el fin de obtener un gel con efecto embolizante y, por que el etanol presenta una pureza comprendida entre el 70 y el 99% en volumen, preferentemente entre el 90 y el 99% con el fin de obtener un efecto esclerosante.

Cabe señalar que cP corresponde a una unidad de viscosidad dinámica, el centipoise, que equivale a 10-3 pascalsegundo (Pa·s) .

Por supuesto, dicho compuesto que presenta en solución en el etanol una viscosidad comprendida entre 10 y 700 cP, y preferentemente entre 90 y 350 cP a 25ºC incluye por lo menos un compuesto liposoluble por lo menos parcialmente opaco a los rayos X. Estos compuestos son inertes los unos con respecto a los otros.

Unos principios activos podrán ser incorporados en la preparación según la invención.

Más precisamente, esta preparación se podrá componer de una emulsión entre una fase viscosa que comprende por lo menos etanol y una fase liposoluble que comprende por lo menos dicho compuesto liposoluble por lo menos parcialmente opaco a los rayos X.

Dicha preparación según la invención podrá comprender del 10% al 50% en volumen de dicho compuesto liposoluble por lo menos parcialmente opaco a los rayos X.

Ventajosamente, cuanto más compuesta de partículas finas esté la emulsión, más homogénea será la mezcla y mejor se hará el seguimiento de la trayectoria de la mezcla durante la inyección.

Dicha emulsión se podrá realizar por incorporación de dicho compuesto liposoluble por lo menos parcialmente opaco a los rayos X, o bien al final de la fabricación de la preparación, o bien justo antes de la intervención.

El compuesto liposoluble por lo menos parcialmente opaco a los rayos X podrá ser un compuesto no metálico.

Este compuesto no metálico podrá ser un éster de ácido graso halogenado, tal como un éster etílico de ácido graso yodado.

Ventajosamente, en el caso de malformaciones venosas cercanas a la piel, que son frecuentemente tratadas por razones esencialmente estéticas, un compuesto no metálico podrá permitir evitar una coloración negra de la piel tal como si hubiera tenido lugar utilizando unos compuestos metálicos.

Dicho compuesto que presenta en solución una viscosidad comprendida entre 10 y 700 cp y preferentemente entre 90 y 350 cP a 25ºC se podrá seleccionar con el fin de presentar las propiedades siguientes:

- biocompatible, debido al carácter inyectable de la preparación,

- un poder espesante suficientemente importante... [Seguir leyendo]

1. Preparación medicamentosa inyectable que comprende etanol y por lo menos un compuesto liposoluble por lo menos parcialmente opaco a los rayos X, caracterizada por que comprende además un compuesto soluble en etanol que presenta en solución una viscosidad comprendida entre 10 y 700 cp y preferentemente entre 90 y 350 cP a 25ºC de manera que se obtenga un gel con efecto embolizante y, por que el etanol presenta una pureza comprendida entre el 70 y el 99% en volumen, preferentemente entre el 90 y el 99% de manera que se obtenga un efecto esclerosante.

2. Preparación según la reivindicación 1, caracterizada por que dicho compuesto que presenta en solución una viscosidad comprendida entre 10 y 700 cp, el etanol y el por lo menos un compuesto liposoluble por lo menos parcialmente opaco a los rayos X son inertes unos con respecto a los otros.

3. Preparación según la reivindicación 1, caracterizada por que se compone de una emulsión entre una fase viscosa que comprende por lo menos el etanol y una fase liposoluble que comprende dicho compuesto liposoluble por lo menos parcialmente opaco a los rayos X.

4. Preparación según la reivindicación 1, caracterizada por que comprende aproximadamente del 10% al 50% en volumen de dicho compuesto liposoluble por lo menos parcialmente opaco a los rayos X. 20

5. Preparación según la reivindicación 1, caracterizada por que el compuesto liposoluble por lo menos parcialmente opaco a los rayos X es un compuesto no metálico.

6. Preparación según la reivindicación 5, caracterizada por que dicho compuesto liposoluble por lo menos 25 parcialmente opaco a los rayos X es un éster de ácido graso halogenado.

7. Preparación según la reivindicación 6, caracterizada por que dicho éster de ácido graso halogenado es un éster etílico de ácido graso yodado.

8. Preparación según la reivindicación 1, caracterizada por que las características de dicho compuesto que presenta en solución una viscosidad comprendida entre 10 y 700 cp a 25ºC son las siguientes:

- biocompatible, -un poder espesante suficientemente importante para aumentar, incluso presente en poca cantidad, la viscosidad de la mezcla, -unos derivados biodegradables in situ, -una solubilidad en frío en etanol, -unos efectos tóxicos locales y/o sistémicos reducidos al mínimo.

9. Preparación según la reivindicación 1, caracterizada por que dicho compuesto que presenta en solución una 45 viscosidad comprendida entre 10 y 700 cp a 25ºC se presenta en forma de polvo.

10. Preparación según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que dicho compuesto que presenta en solución una viscosidad comprendida entre 10 y 700 cp a 25ºC es la etilcelulosa, la dextrina o uno de sus derivados.