Preparación de compuestos de tipo 1-(bencilo sustituido)-5-trifluorometil-2-(1H)piridona, sales de estos y sus aplicaciones.

Compuestos tipo 1-(bencilo sustituido)-5-trifluorometil-2-(1H)piridona,

que tienen la fórmula estructural (XIII),**Fórmula**

donde R1-R4, R12 se seleccionan entre H, NO2, hidroxilo, amino, átomo de halógeno, alcoxilo C1-C6, NR10R11, OR13, C(O)R14, O-C(O)R14, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6; donde R1~R4, R12 no son simultáneamente H, R14 se selecciona entre alquilo C1-C6, R13 se selecciona entre hidroxialquilo o alcoxialquilo; donde en NR10R11, R10 y R11 se seleccionan entre H, hidroxialquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6 esterificado, alcoxialquilo C1-C6 o la fórmula estructural XIV y R10 y R11 no son simultáneamente H;**Fórmula**

donde R5 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6 y alquenilo C2-C6; R6-R9 se seleccionan entre H, alcoxilo C1-C6, ≥O, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4 y alquenilo C2-C4; X se selecciona entre N y CH; Y se selecciona entre N, O y CH; y cuando Y es O, entonces R5 está ausente y n es 1-6; y sales farmacéuticamente aceptables de estos.

Preparación de compuestos de tipo 1 -(bencilo sustituido)-5-trifluorometil-2-(1H)piridona, sales de estos y sus aplicaciones

CAMPO TÉCNICO

La invención se refiere a compuestos de tipo 1-(bencilo sustituido)-5-trifluorometilo-2-(1H)piridona, métodos de preparación y aplicaciones médicas de estos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La fibrosis se produce en varios órganos o tejidos, causa la reducción de las células parenquimatosas y un incremento de los tejidos conjuntivos fibrosos a la vez que, a la larga, provoca daño de las estructuras tisulares, disfunción o incluso insuficiencia orgánica. El mecanismo, métodos diagnósticos y medidas de prevención para la fibrosis de los órganos o tejidos se han estudiado ampliamente. En la técnica anterior, se ha logrado un avance considerable en algunos aspectos, pero algunos problemas clave aún se mantienen sin resolver.

Las patentes de los EE. UU. US3839346A, US45259A y US442699 describen 29 compuestos de tipo piridona que tienen una fórmula estructural I como la que se muestra a continuación

y divulgan funciones de los compuestos de tipo piridona para resistir la inflamación, aliviar la fiebre, reducir el nivel de ácido úrico sérico, mitigar el dolor o similares, donde la 5-metil-1-fenil-2(1H)piridona (Pirfenidona, PFD) tiene la mejor actividad y la toxicidad más baja.

La patente de los EE. UU. US5.31.562 divulga por primera vez en 1994 que la 5-metil-1-fenil-2(1H)piridona, Pirfenidona (PFD), tiene una actividad biológica contra la fibrosis; posteriormente las patentes de los EE. UU. US5.518.729 y US5.716.632 divulgan que la 2-(1/-/)piridona A/-sustituida descrita por la fórmula estructural I y la 3- (1/-/)-piridona A/-sustituida tienen la misma función contra la fibrosis. Se especifican 44 compuestos, la mayoría de los cuales son compuestos conocidos derivados de la patente de los EE. UU. US45259; y en los compuestos, R1, R2, R3 y R4 se definen como grupo metilo o grupo etilo.

Mediante experimentos in vitro y en animales, se ha demostrado que la Pirfenidona (PFD) es eficaz para prevenir la fibrosis. La Pirfenidona actúa para detener o incluso convertir la acumulación de ECM y prevenir o anular la fibrosis y la formación de cicatrices en los experimentos con animales con fibrosis renal y fibrosis pulmonar y en el tratamiento clínico de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (Shimizu T, Fukagawa M, Kuroda T, et al. Pirfenidone prevents collagen accumulation in the remnant kidney in rats with partial nephrectomy. Kidney Int, 1997,52 (Suppl 63): 5239- 243 ; Raghu G, Johnson WC, Lockhart D, et al. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with a new antifibrotic agent, pirfenidone. Am J Respir Crit Care Med, 1999,159 : 161-169).

El solicitante propone la patente china ZL211419.8 y proporciona una clase de compuestos de tipo piridona mostrados en la fórmula estructural II.

si n=1, el sustituyente R es F, Br o I;

si n=2, el sustituyente R es F, Cl, Br, I, grupo alquilo lineal saturado, grupo alquilo lineal saturado oxo-sustituido o grupo alquilo lineal saturado halo-sustituido.

El sustituyente R está en la posición orto, posición meta o posición para o similares de un anillo de benceno.

La Pirfenidona se introdujo en el mercado en Japón en 28 con indicaciones para tratar la fibrosis pulmonar, sin

A

Fórmula estructura) II

embargo, la Pirfenidona y sus derivados no tienen una potencia lo suficientemente alta. La dosis clínica de Pirfenidona alcanza los 24 mg/día.

Las patentes W2753685 y WO26122154 divulgan compuestos que actúan para inhibir la cinasa p38, aplicados para el tratamiento de enfermedades de tipo fibrosis y que figuran con la fórmula estructural III;

alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, haloalquilo, nitroalqullo, hidroxialquilo, alcoxilo, fenllo, fenllo sustituido, halógeno, hidroxilo, alcoxialquilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, etc; cada uno de los elementos X1-X5 son H, halógeno, grupo alcoxilo o grupo hidroxilo. El documento W2762167 también divulga compuestos que actúan para inhibir la cinasa p38 y aplicados para el tratamiento de diversas enfermedades de tipo fibrosis, donde algunas de las estructuras son como las que se muestran a continuación:

Se proporcionan algunos sustituyentes simples en los anillos bencénicos de los compuestos.

La patente china 27134357 divulga algunos compuestos similares que tienen las estructuras anteriores con actividad contra la fibrosis y se muestra un compuesto con actividad contra la fibrosis con la fórmula estructural IV

Fórmula estructura! IV

'N

Estos compuestos se proporcionan con el TFM en la posición 5 del anillo de piridona, con ningún sustituyente en el anillo aromático del grupo fenllo, para superar de esta manera las desventajas de la acción inferior de la Pirfenidona.

La patente alemana DE4343528 presenta una clase de compuestos que actúan como insecticidas en la agricultura, con la fórmula estructural V como la que se muestra a continuación

Fórmula estructural V

.

CF,

En la fórmula estructural V, A y B están sustituidos con varios anillos heterocíclicos, tales como un anillo de furano, imidazol, piridina y piridona; donde se incluye una clase de compuestos con la fórmula estructural VI.

ci-

o

,B

CFS

Las patentes europeas EP25948, EP36741 y EP398499 presentan una clase de compuestos que actúan como Insecticidas en la agricultura, con la fórmula estructural Vil como la que se muestra a continuación:

Fórmula estructural Vil

R4

R3

R2

R1

R5

CN

donde se incluye una clase de compuestos que tienen la fórmula estructural VIII, en la cual R-i es piridona y R-io es O o S.

Fórmula estructural VIII

R3.

R2`

RKk

R*

,R*

`C*J

C

R21

R22

La patente europea EP216541 presenta una clase de compuestos que actúan como insecticidas en la agricultura, con la fórmula estructural IX como la que se muestra a continuación:

Fórmula estructural IX

donde se incluye una clase de compuestos con la fórmula estructural X.

Fórmula estructural X

CF,

La patente europea EP48822 presenta una clase de compuestos que actúan como insecticidas, con la fórmula estructural XI como la que se presenta a continuación:

Fórmula estructural XI

:

o

En las estructuras de los compuestos mencionados anteriormente, el anillo de piridina y el anillo de benceno en la posición 1 del anillo de piridina tienen varios sustituyentes; no se ha señalado que los compuestos con estructuras 15 complicadas actúen contra la fibrosis. Mientras tanto, un número mayor de átomos de flúor en la estructura dará como resultado una solubilidad lipídica de la molécula más acusada.

El documento DE12427359 divulga una clase de compuestos capaces de ajustar el receptor de la dopamina 3 y que se aplican al tratamiento de la enfermedad de Parkinson y la esquizofrenia:

Fórmula estructural XII

¡*=(

donde A es una cadena hidrocarbonada con 4-6 átomos de carbono, que tiene 1-2 grupos metílicos sustituidos en ella; o 1-2 átomos de carbono en la cadena carbonada están sustituidos con O, C=, S y otros átomos; R1 y R2 son H, CN, NQ2, átomo de halógeno, OR5, NRSR7, (C()«R6R7, O-C(O)a/RR7; alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, etc.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

La invención proporciona compuestos de tipo 1 -(bencilo sustituido)-5-trifluorometil-2-(1/-/)piridina que se muestran en la fórmula estructural XIII,

Fórmula estructuralXIII

donde R1-R4 R12 se seleccionan entre H, N2, hidroxilo, amino, átomo de halógeno, alcoxilo Ci-C6, NR1R113, OR13, C()R , -C()R14, alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C6 y alquenilo C2-C6; donde R1-R4, R12 no son simultáneamente H, R14 se selecciona entre alquilo Ci-C6; donde en NR1R11, OR13, R1 y R11 se seleccionan entre H, hidroxialquilo Ci-C6, hidroxialquilo Ci-C6 esterificado, alcoxialquilo Ci-C6 o la fórmula estructural XIV, y R1 y R11 no son simultáneamente H; R13 se selecciona entre hidroxialquilo, alcoxialquilo.

la fórmula XIV es

R6 R7

H

-(CHj)n-

RS R9

R5

donde R5 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, y alquenilo C2-C@; R6-R9 se seleccionan entre H, alcoxilo Ci-Ce, =, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, y alquenilo CX-C4; X se selecciona entre N y CH; Y se... [Seguir leyendo]

1. Compuestos tipo 1-(bencilo sustituido)-5-trifluorometil-2-(1/-/)piridona, que tienen la fórmula estructural (XIII),

F

fórmula estructural XIII:

donde R1-R4, R12 se seleccionan entre H, N2, hidroxilo, amino, átomo de halógeno, alcoxilo Ci-Ce, NR1R11, OR13, C()R14, -C()R14, alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6; donde R1-R4, R12 no son simultáneamente H, R14 se selecciona entre alquilo Ci-C6, R 3 se selecciona entre hidroxialquilo o alcoxialquilo; donde en NR1R11, R1 y R11 se seleccionan entre H, hidroxialquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6 esterificado, alcoxialquilo C1-C6 o la fórmula estructural XIV y R1 y R11 no son simultáneamente H;

la fórmula XIV es:

-(CHj)nX Y-R5

R8 R9

donde R5 se selecciona entre H, alquilo Ci-C6, haloalquilo Ci-C6, hidroxialquilo Ci-C6 y alquenilo C2-C6; R6-R9 se seleccionan entre H, alcoxilo C1-C6, =, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxialquilo C1-C4 y alquenilo C2-C4; X se selecciona entre N y CH; Y se selecciona entre N, O y CH; y cuando Y es O, entonces R5 está ausente y n es 1-6; y sales farmacéuticamente aceptables de estos.

2. Un compuesto de tipo 1 -(bencilo sust¡tuido)-5-tr¡fluoromet¡l-2-(1H)p¡r¡dona de acuerdo con la reivindicación 1, donde las sales farmacéuticamente aceptables son clorhidrato, sulfato, fosfato, perclorato, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, formiato, acetato, proplonato, butlrato, maleato, succlnato, trlfluoroacetato, succinato, salicilato, DL-aspartato, D-aspartato, L-aspartato, DL-glutamato, D-glutamato, L-glutamato, gllcerato, succinato, estearato, DL-tartrato, D-tartrato, L-tartrato, (+/-)-mandelato, (R)-(-)-mandelato, (S)-(+)-mandelato, cltrato, mucato, maleato, malonato, benzoato, DL-malato, D-malato, L-malato, hemlmalato, 1-adamantanoacetato, 1- adamantanocarboxllato, flavlanato, sulfoacetato, (+/-)-lactato, L-(+)-lactato, D-(-)-lactato, pamoato, sal con ácido D-a- galacturónlco, gllcerato, sal con DL-cistlna, sal con D-cistlna, sal con L-cistlna, sal con DL-homocistlna, sal con D- homoclstlna, sal con L-homocistlna, sal con DL-cisteína, sal con D-cisteína, sal con L-c¡stefna, (4S)-hldroxl-L-prol¡na, clclopropano-1,1-dlcarbox¡lato, 2,2-metllmalonato, sal con tlroslna, sal con prolina, fumarato, 1-h¡drox¡-2-naftoato, fosfonoacetato, carbonato, bicarbonato, 3-fosfonoproplonato, DL-plroglutamato, D-plroglutamato, L-plroglutamato, toluenosulfonato, bencenosulfonato, esllato, (+/-)-camsllato, naftalenosulfenosulfonato, 1R-(-)-camsllato, 1S-(+)- camsllato, 1,5-napadlsllato, 1,2-etanodisulfonato, 1,3-propanodlsulfonato, 3-(A/-morfollno)propanosulfonato, blfenllsulfonato, ¡setlonato, 1-hldroxl-2-naftalenosulfenosulfonato, fosfato dihídrico, hldrogenofosfato de potasio, fosfato de dlpotaslo, fosfato de potasio, hidrogenofosfato de sodio, fosfato de dlsodlo, fosfato de sodio, dlhldrogenofosfato de sodio, fosfato de calcio, fosfato terciario de calcio, hexafluorofosfato, etenllfosfato, 2- carboxlletllfosfato o fenllfosfato.

3. Compuestos de tipo 1-(bencllo sust¡tu¡do)-5-trifluorometil-2-(1H)piridona de acuerdo con uno de R1-R4 y R12 es NR1R11 u OR13

4. Compuestos de tipo 1-(bencllo sust¡tu¡do)-5-trifluorometil-2-(1H)piridona de acuerdo con los otros son H si uno de R1-R4 y R12 es NR1R11 u OR13

5. Compuestos de tipo 1-(bencllo sust¡tu¡do)-5-trifluorometil-2-(1H)piridona de acuerdo con los compuestos son:

1-(4-nitrobencil)-5-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona;

1-(4-((3-morfolinilpropil)am¡no)bencil)-5-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona;

1-(4-(((3-piperidin-1-il)prop¡l)am¡no)bencil)-5-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona;

1-(4-((3-(4-metilpiperazin-1-¡l)propil)amino)bencil)-5-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona;

1-(4-((2-hidroxietil)amino)benc¡l)-5-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona;

1-(4-((2-(piperidil-1-il)etil)am¡no)bencil)-5-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona;

la reivindicación 1, donde la reivindicación 1, donde la reivindicación 1, donde

1-(4-((2-morfol¡n¡let¡l)amino)bencil)-5-(tr¡fluorometil)piridin-2(1H)-ona;

1-(4-((2-(4-met¡lp¡perazin-1-il)etil)am¡no)bencil)-5-(trifluorometil)piridin-2(1/-/)-ona;

1-(4-((2-(piperazin-1 -il)et¡l)amino)bencil)-5-(trifluorometil)piridin-2( 1 /-/)-ona;

1 -(4-((2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -¡l)et¡l)amino)bencil)-5-(trifluorometil)piridin-2( 1 /-/)-ona;

dihidroclorhidrato de 1 -(4-((2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil)amino)bencil)-5-(trifluoromet¡l)piridin-2(1 /-/)-ona;

1 -(2,6-diclorobenc¡l)-5-(trifluorometil)p¡rid¡n-2(1 /-/)-ona;

1-(4-fluorobenc¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n-2(1/-/)-ona;

1 -(2-nitrobencil)-5-(trifluorometil)p¡ridin-2( 1 /-/)-ona;

1-(3-clorobenc¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)pir¡d¡n-2(1/-/)-ona;

1 -(4-metoxibencil)-5-(trifluorometil)piridin-2(1 /-/)-ona;

1-(2-fluorobenc¡l)-5-(trifluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2(1/-/)-ona;

1 -(2-(2-hidrox¡et¡lamino)bencil)-5-(trifluoromet¡l)pir¡din-2( 1 /-/)-ona;

1 -(2-(2-(piperazin-1 -il)etilam¡no)benc¡l)-5-(tr¡fluorometil)pir¡din-2(1 /-/)-ona;

1 -(2-(2-(4-metilpiperazin-1 -¡l)et¡lam¡no)benc¡l)-5-(trifluorometil)piridin-2(1 /-/)-ona;

1 -(2-(2-morfol¡noet¡lamino)benc¡l)-5-(tr¡fluorometil)pir¡din-2(1 /-/)-ona;

1-(4-(2-(2-h¡drox¡etox¡)et¡lam¡no)benc¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡ridin-2(1H)-ona;

6. Compuestos de tipo 1-(bencilo sustituido)-5-trifluorometil-2-(1H)piridona, donde los compuestos son 1-(4- acetamidobencil)-5-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona; o 1-(2-acetamidobencil)-5-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona, 1-(4- 2 aminobencil)-5-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona o 1-(2-aminobencil)-5-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona.

7. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para su uso como un medicamento contra la fibrosis.