Preparación de compuestos de biciclo[2,2,2]octan-2-ona.

Un procedimiento para la síntesis de compuestos de 6-hidroxi-5-arilbiciclo[2,

2,2]octan-2-ona, los compuestos de la fórmula (II):**Fórmula**

comprendiendo dicho procedimiento una ciclación de un compuesto de fórmula 4, o de un compuesto de fórmula 10:**Fórmula**

en las que

Ar representa un grupo arilo; y

-OR1 y -OR2, junto con el átomo de carbono al que están unidos, representan un grupo cetal.

Preparación de compuestos de b¡c¡clo[2,2,2]octan-2-ona Campo de ¡a invención

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento de preparación de compuestos de 5 6-hidrox¡-5-ar¡lb¡ciclo[2,2,2]octan-2-ona de la fórmula (II); que posteriormente pueden transformarse adicionalmente en compuestos de la fórmula (I):

Fórmula (9

Ar

Fórmula (¡¡)-

La presente Invención se refiere además a nuevos compuestos de fórmula 2, fórmula 3 y fórmula 4 como tales. Los compuestos de la presente invención de fórmula 2, fórmula 3 y fórmula 4 pueden usarse como intermedios en la 10 preparación de compuestos de la fórmula (II). La presente Invención se refiere además a nuevos compuestos de fórmula 6 como tales. Los compuestos de la presente Invención de fórmula 6 pueden usarse como intermedios en la preparación de compuestos de 5-aril-bic¡clo[2,2,2]oct-5-en-2-ona de la fórmula (I). Dichos compuestos de la fórmula (I) son componentes básicos claves en la síntesis de determinados bloqueadores del canal de calcio descritos en los documentos W02008/132679 y W02009/130679. Especialmente, estos pueden transformarse adicionalmente en el 15 compuesto (1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-d¡metox¡-1H-benzo¡m¡dazol-2-¡l)-prop¡l]-metil-am¡no}-et¡l)-5-fen¡l- biciclo[2,2,2] oct-5-en-2-il áster del ácido ¡sobutírico, o el estereolsómero (1S,2S,4S) correspondiente del mismo.

Además, pueden usarse compuestos de fórmula (I) para la síntesis de dienos bicíclicos de fórmula (III) (especialmente en forma enantioméricamente enriquecida)

Fórmula (H!)

20 en la que R" representa cualquier grupo que puede introducirse mediante un reactivo organometálico; especialmente alquilo o ariio. Los compuestos fórmula (III), especialmente b¡ciclo[2,2,2]octa-2,5-dienos C^simétricos 2,5-disustituidos (bod*), están ganando rápidamente un interés considerable como ligandos quirales en catálisis asimétricas, véase, por ejemplo: E. Carreira y col., Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 2-23; T. Hayashi y col., Aldrichim. Acta. 2009, 42, 31. Generalmente, las síntesis actuales padecen de rendimientos muy bajos. Los compuestos de 25 fórmula (II) son conocidos en la bibliografía (M. Bella, D. M. Schietroma, P. P. Cusella, T. Gasperi, V. Visca, Chem. Commun. 2009, 597-599), sin embargo, la síntesis descrita usa una delación de adición de aldol en tándem de Michael catalizada por diversos catalizadores derivados de prolina o dsteína en presencia de derivados alcaloide de cinchona como aditivos quirales. El procedimiento produce una mezda de diastereómeros que se separaron por cromatografía; y las enantioselectividades obtenidas son modestas (el ee más alto es 87 %). Además, esta publicación no describe la 30 transformación adicional de los compuestos de fórmula (II) en compuestos de fórmula (I).

Los compuestos de fórmula (I) son conocidos en la bibliografía (K. Takeuchi y col., Tetrahedron Letters 1990, 31, 4057-4060), sin embargo se sintetizan comúnmente en reacciones multi etapa usando en la etapa clave una reacción de Diels Alder de 2-(tr¡met¡ls¡lox¡)-1,3-c¡clohexad¡eno con alfa-cloroacrilonitrilo (Funel, J.-A.; Schmidt, G.; Abele, S. Org. Process Res. Dev. Fecha de publicación (Web): 27 junio de 2011; A. J. Carnell y col., J. Org. Chem. 2010, 75, 35 2057-2060) o con alfa-acetox¡acr¡lon¡tr¡lo (N. H. Werstuik y col., Can. J. Chem. 1992, 70, 974-980 y documentos

W02008/132679; W02009/130679); o una reacción de Diels-Alder de hidroquinona y anhídrido maleico (L. A. Paquette y col., J. Org. Chem. 1985, 50, 5528-5533). Generalmente, estos procedimientos tienen la biciclo[2,2,2]octano-2,5-d¡ona racémica como intermedio y padecen generalmente de un rendimiento muy bajo, un uso caro y materiales de partida tóxicos y/o no son robustos para un aumento de escala.

Además, la delación de un compuesto de estructura 4 que conduce a compuestos de estructura (II):

Estructura 4 Estructura (II)

en las que ningún sustituyente arilo está presente de estos compuestos, es conocida en la bibliografía (por ejemplo, K. Morí y col., Tetrahedron 1972, 28, 3217; M. Bettolo y col., Helv. Chim. Acta 1998, 81,2375; J. Mattay y col., Synthesis 2003, 1071-1078; J. Mattay y col., Tetrahedron: Asymmetry 2006, 993).

Ahora, se ha encontrado, sorprendentemente, que tal delación puede realizarse incluso en presencia de un sustituyente grande en la cadena lateral de aldehido de compuestos de estructura 4, es decir, un sustituyente arilo en posición alfa con respecto a la función aldehido. Además, el procedimiento de la presente Invención es escalable y puede realizarse en condiciones de supresión moderadas y tiene un rendimiento mayor, mientras que son necesarias menos operaciones por unidad cuando se compara con la bibliografía citada anteriormente. Además, el procedimiento conduce a los compuestos de fórmula (II) con un exceso dlastereoisomérico impredeciblemente alto; y con un exceso enantlomérlco alto cuando se usan materiales de partida enriquecidos estereoisoméricamente. El material de partida enriquecido para dicha delación, a su vez, está disponible en una reacción multietapa sorprendentemente conveniente y escalable, que comprende, como una etapa clave, una reacción de alfa-arHación catalizada por metal de transición. Además, el procedimiento puede alargarse mediante una reacción de dos etapas, que comprende, como una etapa clave, una reacción de eliminación sorprendentemente moderada y escalable, para obtener componentes básicos útiles de fórmula (I), opcionalmente en forma enantlomérlcamente enriquecida.

Descripción de la invención

1) En una primera realización, la Invención se refiere a un procedimiento para la síntesis de compuestos de 6-hidroxi-5-arilbiciclo[2,2,2]octan- 2-ona, los compuestos de la fórmula (II):

comprendiendo dicho procedimiento una delación de un compuesto de fórmula 4 (sub-realización preferida), o de un compuesto de fórmula 10 (sub-realización menos preferida):

R1<1

O

en las que

Ar representa un grupo arilo; y

-OR^ y -OR^, junto con el átomo de carbono al que están unidos, representan un grupo cetal.

2) Otra realización se refiere al procedimiento de acuerdo con la realización 1), en el que dicho procedimiento comprende una delación de un compuesto de fórmula 4 en un compuesto de fórmula (II); en la que el compuesto de fórmula (II) se forma en la mezcla de reacción en una forma enriquecida dlastereomérlcamente; en la que el dlastereómero principal es (1R*,4R*,5S*,6S*)- 6-hldroxi-5-ar¡lb¡c¡clo[2,2,2]octan-2-ona:

OH

es decir, el compuesto de fórmula (II) en la que la configuración relativa es como en los compuestos de fórmula (lia) o fórmula (llb) posteriores:

en las que preferentemente la pureza dlastereomérica es superior a aproximadamente 70 %, en particular superior a 80 %, especialmente superior a 90 %.

El diastereoisómero es (1R*,4R*,5S*,6S*)-6-hldrox¡-5-arllb¡c¡clo[2,2,2]octan-2-ona, mientras que los dlastereoisómeros menores posibles son (1R*,4R*,5R*,6R*)-6-h¡droxi-5-arllb¡c¡clo[2,2,2]octan-2-ona, (1 R*,4R*,5R*,6S*)-6-h¡drox¡-5-ar¡lb¡c¡clo[2,2,2]octan-2-ona y (1 R*4R*,5S*,6R*)-6-hldroxl-5-ar¡lb¡c¡clo[2,2,2]octan- 2-ona.

3) Otro aspecto de la presente Invención se refiere al procedimiento de acuerdo con las realizaciones 1) o 2), en las que el compuesto de fórmula 4 (sub-realización preferida) o el compuesto de fórmula 10 (sub-realización menos preferida) se cicla;

preferentemente a una temperatura de reacción de aproximadamente 20-75 °C (en particular a aproximadamente

45-70 °C, especialmente a aproximadamente 50 °C); en el que dicha delación se realiza en presencia de:

* un ácido mineral acuoso (en particular HCI ac., especialmente HCI ac. a aproximadamente 32 %); preferentemente en una cantidad de aproximadamente 0,1-2 equiv. (en particular aproximadamente 0,1-1 equiv., especialmente aproximadamente 0,3 equiv.) por equiv. del compuesto de fórmula 4 o 10; y

* un disolvente (especialmente un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en disolventes aromáticos (tales como tolueno o benceno), ásteres (tales como EtOAc o ¡PrOAc), alcoholes (tales como metanol, etanol, isopropanol), éteres (tales como THF, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano o ferc-butilmetiléter), cetonas (tales como acetona), hidrocarburos clorados (tales como DCM) o acetonitrilo; en particular acetato de etilo); en el que dicho disolvente está presente en una cantidad de aproximadamente 1-10 vol. (en particular 1-5 vol., especialmente aproximadamente... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la síntesis de compuestos de 6-hidrox¡-5-ar¡lb¡c¡clo[2,2,2]octan-2-ona, los compuestos de la fórmula (II):

HO

.0

Ar

Fórmuta (H)

comprendiendo dicho procedimiento una ciclación de un compuesto de fórmula 4, o de un compuesto de fórmula 10:

RiO.

o

en las que

Ar representa un grupo arllo; y

-OR^ y -OR^, junto con el átomo de carbono al que están unidos, representan un grupo cetal.

10 2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1; en el que dicha ciclación se realiza en presencia de:

* un ácido mineral acuoso; y

* un disolvente; en el que dicho disolvente está presente en una cantidad de aproximadamente 1-10 vol. con respecto al compuesto de fórmula 4 o 10; y

en el que dicho compuesto de fórmula (II) se aísla de la mezcla de reacción mediante separación de 15 sólido-líquido.

3. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que dicho compuesto de fórmula 4, o dicho compuesto de fórmula 10, se obtiene a partir de un compuesto de fórmula 2:

en la que

20 Ar representa un grupo arllo;

-OR^ y -OR^, junto con el átomo de carbono al que están unidos, representan un grupo cetal; y -COOR^ representa un grupo áster.

4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que, en caso de que dicho procedimiento comprenda una delación de un compuesto de fórmula 4, dicho compuesto de fórmula 4 se obtiene a partir de dicho compuesto de 25 fórmula 2 *

* mediante una reducción directa del grupo áster -COOR^ o,

* mediante una secuencia de etapas de reacción que comprende en primer lugar una reducción del grupo áster -COOR^ del compuesto de fórmula 2 para dar el alcohol correspondiente de fórmula 3:

Rlfl DR2

OH

Ar

Fórmula 3

y una oxidación posterior de dicho alcohol.

5. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 3 o 4, en el que dicho compuesto de fórmula 2:

Fórmula 2

5 se obtiene mediante una alfa-arllaclón catalizada por metal de transición de un compuesto que contiene carbonilo de fórmula 1:

en la que

Ar representa un grupo arilo;

10 -OR^ y -OR^, junto con el átomo de carbono al que están unidos, representan un grupo cetal; y -COOR^ representa un grupo áster.

6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el compuesto de fórmula 1 se usa en forma enantioméricamente enriquecida.

7. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el compuesto de la fórmula 15 (II) se transforma además en un compuesto de la fórmula (I):

en la que dicha transformación del compuesto de la fórmula (II) en el compuesto de la fórmula (I) se efectúa mediante una etapa de eliminación.

8. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el compuesto de fórmula 6:

RlQ OR2

COORS

H

Fórmula 1

Fórmula (I)

Fórmula 6

es un intermedio de dicha etapa de eliminación.

9. Un compuesto de la fórmula 4:

Rlfl DR2

^ Ar

Fórmula 4

en la que

Ar representa un grupo arilo; y

-OR^ y -OR^, junto con el átomo de carbono al que están unidos, representan un grupo cetal.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 seleccionado entre el grupo que consiste en:

2-Fenll-2-((R)-1,4-dloxaespiro[4,5]decan-7-¡l)-acetaldehído; y 2-Fenll-2-(1,4-d¡oxaesp¡ro[4,5]decan-7-il)-acetaldehído.

11. Un compuesto de la fórmula 3:

en la que

Ar representa un grupo arilo; y

-OR^ y -OR^, junto con el átomo de carbono al que están unidos, representan un grupo cetal.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 seleccionado entre el grupo que consiste en:

2-Fenil-2-((R)-1,4-dloxaesp¡ro[4,5]decan-7-¡l)-etanol; 2-Fenil-2-(1,4-dloxaesp¡ro[4,5]decan-7-¡l)-etanol; rac-(R*)-2-Fenll-2-((R*)-1,4-dioxaesp¡ro[4,5]decan-7-¡l)-etanol; y rac-(R*)-2-Fenll-2-((S*)-1,4-dioxaesp¡ro[4,5]decan-7-¡l)-etanol.

13. Un compuesto de la fórmula 2:

en la que

Ar representa un grupo arilo;

-OR^ y -OR^, junto con el átomo de carbono al que están unidos, representan un grupo cetal; y -COOR" representa un grupo áster.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, seleccionado entre el grupo que consiste en:

2-Fenil-2-((R)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-7-il)-acetato de metilo; 2-Fenil-2-(1,4-dioxaesp¡ro[4,5]decan-7-¡l)-acetato de metilo;

R1(1 DR2

Fórmuta 3

Fórmuta 2

2-Fenil-2-((R*)-1,4-dioxaesp¡ro[4,5]decan-7-¡l)-acetato de rac-(R*)-met¡lo; y 2-Fenil-2-((S*)-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-7-il)-acetato de rac-(R*)-metilo.

15. Un compuesto de la fórmula 6:

CH3-SO2-O

/]

Ar^

Fórmuta 6

5 en la que

Ar representa un grupo arilo.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15 seleccionado entre el grupo que consiste en:

Metanosulfonato de (1R,2S,3S,4R)-6-oxo-3-fen¡lbic¡clo[2,2,2]octan-2-¡lo; y Metanosulfonato de rac-(1S*,2R*,3R*,4S*)-6-oxo-3-fenilbic¡clo[2,2,2]octan-2-¡lo.

10 17. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que un compuesto de la fórmula (I), en la que Ar

representa fenilo, se transforma además en uno cualquiera de los siguientes compuestos:

(1R*,2R*,4R*)-2-(2-{[3-(4,7-d¡metox¡-1H-benzo¡m¡dazol-2-¡l)-prop¡l]-metil-am¡no}-et¡l)-5-fen¡l-b¡c¡clo[2,2,2]oct-5-en- 2-¡l áster del ácido rac-isobutírico,

(1S,2S,4S)-2-(2-{[3-(4,7-dimetox¡-1 H-benzoim¡dazol-2-¡l)-prop¡l]-met¡l-amino)-et¡l)-5-fen¡l-b¡c¡clo[2,2,2]oct-5-en-2-¡l 15 áster del ácido ¡sobutírico; o

(1R,2R,4R)-2-(2-{[3-(4,7-d¡metoxi-1H-benzo¡m¡dazol-2-¡l)-prop¡l]-met¡l-am¡no)-et¡l)-5-fen¡l-b¡c¡clo[2,2,2]oct-5-en- 2-¡l áster del ácido ¡sobutírico.