Procedimiento de preparación de ácido bifenil 2-ilcarbámico.

Un procedimiento de preparación de una base libre cristalina (Forma III) del compuesto de fórmula I:

**Fórmula**

procedimiento que comprende las etapas de

(a) acoplamiento de un compuesto de fórmula 8: **Fórmula**

con un compuesto de fórmula 9: **Fórmula**

en presencia de un reactivo de acoplamiento para obtener el compuesto de fórmula 10: **Fórmula**

(b) aminación reductora del compuesto de fórmula 10 y un compuesto de fórmula 11: **Fórmula**

en presencia de un agente reductor para dar el compuesto de fórmula I, en la que la destilación azeotrópica de agua se realiza a una temperatura elevada antes de la adición del agente reductor, y la aminación reductora se realiza a temperatura ambiente; (c) poner en contacto el producto de la etapa (b) con acetato de isopropilo, opcionalmente añadiendo un cristal de siembra de la base libre cristalina (Forma III) para formar un sólido, y aislar el sólido resultante, y

(d) poner en contacto el producto de la etapa (c) con tolueno, opcionalmente añadiendo un cristal de siembra de la base libre cristalina (Forma III) para formar un sólido, aislando el sólido resultante como la base libre cristalina (Forma III), realizándose la etapa (a) y la (b) en la misma mezcla de reacción sin aislar el intermedio de la etapa (a).

Procedimiento de preparación de ácido bifenil 2-ilcarbámico Antecedentes de la invención La presente invención se refiere a procedimientos de preparación de éster de 1- (2-{[4- (4-carbamoilpiperidin-1-metil) benzoil]metilamino}etil) piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico. La invención se refiere además a 5 procedimientos para preparar una base libre cristalina de este éster. La invención también se refiere a un procedimiento para preparar un intermedio en la síntesis del éster y la base libre cristalina.

Estado de la técnica

La patente U.S. nº. 7.228.657, expedida Mammen y otros, divulga nuevos compuestos de bifenilo que se espera que sean útiles para tratar trastornos pulmonares tales como la enfermedad obstructiva crónica y el asma. En 10 particular, el compuesto éster de 1- (2-{[4- (4-carbamoilpiperidin-1-metil) benzoil]metilamino}etil) piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico esta descrito específicamente en la presente solicitud como que posee actividad antagonista o anticolinérgica y está representado por la fórmula I:

El compuesto de fórmula I se sintetiza partir del compuesto 8, que se describe como que se prepara a partir de la 15 oxidación de 2- (bencilamino) etanol al intermedio aldehído, a lo que sigue aminación reductora con piperidin-4-il-éster de ácido bifenil-2-ilcarbamico.y debencilación:

Sin embargo, si bien este procedimiento se comporta bien a pequeña escala, es difícil escalar el intermedio aldehído debido a su inestabilidad y típicamente se han observado bajos rendimientos.

Existe, por tanto, la necesidad de un procedimiento eficiente de preparación del compuesto 8 como material puro de alta pureza y un buen rendimiento global, sin tener que aislar intermedios. La invención atiende estas necesidades.

Se administran ventajosamente por inhalación directamente en el tracto respiratorio agentes terapéuticos útiles para tratar trastornos pulmonares o respiratorios. A este respecto, se han desarrollado varios tipos de dispositivos farmacéuticos de inhalación para administrar agentes terapéuticos por inhalación, incluidos inhaladores para polvo sólido, inhaladores de dosis medidas e inhaladores de nebulización. Cuando se preparan composiciones y formulaciones farmacéuticas para uso en tales dispositivos, es muy deseable tener una forma cristalina del agente terapéutico qe no sea higroscópica ni delicuescente y que tenga un punto de fusión relativamente alto, que permita 5 micronizar el material sin una descomposición significativa.

En la patente U.S. nº. 7.700.777, expedida a Axt y otros, se ha informado de un difosfato cristalino del compuesto de fórmula I y se describe una base libre cristalina (identificada como forma III) en la publicación de solicitud de patente U.S. nº. 2011/0015163, expedida a Woollham.

El compuesto de fórmula I se describe como que se prepara haciendo reaccionar el compuesto 8 con 4-10 carboxibdenzaldehído formando el núcleo de aldehído 10

que luego se aisla antes de combinarlo con isonipicotamida den presencia de un agente reductor formando el compuesto de fórmula I. El difosfato cristalino se prepara por contacto del compuesto separado y purificado de fórmula I con ácido fosfórico. La base libre cristalina (forma III) se puede preparar luego a partir del difosfato cristalino.

Existe, por tanto, la necesidad de un procedimiento eficiente para preparar la base libre cristalina (forma III) . Es deseable desarrollar un procedimiento que no requiera primeramente la preparación del difosfato cristalino. La invención resta atención a estas necesidades.

Sumario de la invención

La presenta invención se refiere a un procedimiento para preparar la base libre cristalina (forma III) del éster de 1- (2-{[4- (4-carbamoilpiperidin-1-metil) benzoil]metilamino}etil) piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico.descrito en la publicación de la solicitud de patente U.S nº. 2011/0015163 expedida a Woollham. La Forma III se caracteriza por un esquema de difracción de rayos X en polvo que comprende picos de difracción a valores de 2 de 6, 6±0, 1, 13, 1±0, 1, 18, 6±0, 1, 19, 7±0, 1, y 20, 0±0, 1; se caracteriza además por tener cinco o más picos adicionales a 20 25 valores seleccionados entre 8, 8±0, 1, 10, 1±0, 1, 11, 4±0, 1, 11, 6±0, 1, 14, 8±0, 1, 15, 2±0, 1, 16, 1±0, 1, 16, 4±0, 1, 16, 9±0, 1, 17, 5±0, 1, 18, 2±0, 1, 19, 3±0, 1, 16, 9±0, 1, 20, 8±0, 1, 21, 1±0, 1, 21, 7±0, 1 y 22, 3±0, 1.

Un aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para preparar una base libre cristalina (Forma III) del compuesto de fórmula I:

procedimiento que comprende las etapas de (a) acoplar un compuesto de fórmula 8:

en presencia de un reactivo de acoplamiento con un compuesto de fórmula 9

para que resulte un compuesto de fórmula 10

(b) aminación reductora del compuesto de fórmula 10 y un compuesto de fórmula 11:

en presencia de un agente reductor obteniéndose el compuesto de fórmula I, en la que la destilación azeotrópica de agua se realiza a una temperatura elevada antes de la adición del agente reductor, y la aminación reductora se realiza a temperatura ambiente; 10

(c) poner en contacto el producto de la etapa (b) con acetato de isopropilo, opcionalmente añadiendo un cristal de siembra de la base libre cristalina (Forma III) formándose un sólido, que se aisla y (d) poner en contacto el producto de la etapa (c) con tolueno, opcionalmente añadiendo un cristal de siembra de la base libre cristalina (forma III) formándose un sólido, que se aisla como la base libre cristalina (Forma III) , realizándose la etapa (a) y la (b) en la misma mezcla de reacción sin aislar el intermedio de la etapa (a) . 15

La presente invención se refiere además a un procedimiento mejorado para preparar un intermedio útil para preparar la base libre cristalina (Forma III) . Consecuentemente, otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 8:

procedimiento que comprende las etapas de

(a) aminación reductora de un compuesto de fórmula 3: 5

y un compuesto de fórmula 6:

en presencia de un agente reductor, para obtener el compuesto de fórmula 7:

y (b) debencilación del compuesto de fórmula 7 para que resulte el compuesto de fórmula 8, realizándose la etapa (a) y la (b) en la misma mezcla de reacción sin aislar el intermedio de la etapa (a) .

La presente invención se refiere también a un procedimiento mejorado para preparar un compuesto de la fórmula 3:

procedimiento que comprende las etapas de (i) protección carbobenciloxi de un compuesto de fórmula 1:

en la que cada R es independientemente alquilo C1-6 o se usa para formar un dioxano o dioxolano, obteniéndose el compuesto de fórmula 2

y (ii) desprotección del acetal del compuesto de fórmula 2, obteniéndose el compuesto de fórmula 3. En una realización, el compuesto de fórmula 3 se puede usar directamente en la síntesis del compuesto de fórmula 8 sin aislarlo previamente de intermedios de reacción, generando así menos desecho y mejorando comparativamente la eficiencia global y el rendimiento del procedimiento.

Descripción detallada de la invención

La invención se refiere a nuevos procedimientos para preparar compuestos de fórmula 8 y una base libre cristalina (Forma III) del compuesto de fórmula I. Entre otras ventajas, el procedimiento de preparar compuestos de fórmula 8 y el procedimiento para preparar la base libre cristalina se realizan en un recipiente de reacción individual sin 15 aislamiento de productos de reacción intermedio, generando menos desechos y mejorando la eficiencia y el rendimiento global del procedimiento en comparación con otros procedimientos.

Definiciones Cuando se describen los compuestos y procedimientos de la invención, se ha de tener en cuenta que los siguientes términos significan lo siguiente a no ser que se indique lo contrario. Además, tal como se usa aquí, la forma "un", 20 "una" e "y" incluyen las correspondientes formas plurales a no ser que el contexto del uso dicte lo contrario. Los términos "que comprende" y "que incluye" se entiende que son inclusivos y significan que puede haber elementos adicionales diferentes de los elementos citados. Todos los números que expresan cantidades de ingredientes, propiedades tales como peso molecular, condones de reacción, etc., usados aquí se ha de entender como modificados en todos los casos por el término "aproximadamente", a no ser que se indique lo contrario. 25 Consecuentemente, los números que aquí se indican son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que se... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de preparación de una base libre cristalina (Forma III) del compuesto de fórmula I:

procedimiento que comprende las etapas de

(a) acoplamiento de un compuesto de fórmula 8: 5

con un compuesto de fórmula 9:

en presencia de un reactivo de acoplamiento para obtener el compuesto de fórmula 10:

(b) aminación reductora del compuesto de fórmula 10 y un compuesto de fórmula 11:

en presencia de un agente reductor para dar el compuesto de fórmula I, en la que la destilación azeotrópica de agua se realiza a una temperatura elevada antes de la adición del agente reductor, y la aminación reductora se realiza a temperatura ambiente;

(c) poner en contacto el producto de la etapa (b) con acetato de isopropilo, opcionalmente añadiendo un cristal de siembra de la base libre cristalina (Forma III) para formar un sólido, y aislar el sólido resultante, y (d) poner en contacto el producto de la etapa (c) con tolueno, opcionalmente añadiendo un cristal de siembra de la base libre cristalina (Forma III) para formar un sólido, aislando el sólido resultante como la base libre cristalina 5 (Forma III) , realizándose la etapa (a) y la (b) en la misma mezcla de reacción sin aislar el intermedio de la etapa (a) .

2. El procedimiento de la Reivindicación 1, en el que la etapa (a) es realizada en metiltetrahidrofurano.

3. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que el reactivo de acoplamiento de la etapa (a) es un compuesto 4- (4, 6-dimetoxi-1, 3, 5-triazin-2-il) -4-metilmorfolinio.

4. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la elevada temperatura en la etapa (b) 10 está dentro del intervalo de aproximadament.

4. 70ºC.

5. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el agente reductor en la etapa (b es triacetoxiborohidruro sódico.

6. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el compuesto de fórmula 8 es preparado por un procedimiento que comprende las etapas de: 15

(e) aminación reductiva de un compuesto de fórmula 3

y, un compuesto de fórmula 6

en presencia de un agente reductor, para dar el compuesto de fórmula 7:

y (f) debencilación del compuesto de fórmula 7 para dar el compuesto de fórmula 8; en el que la etapa (e) y la (f) son realizadas en la misma mezcla de reacción sin aislar el intermedio de la etapa (e) . 25

7. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que las etapas 6 y 7 son realizadas en metiltetrhidrofurano.

8. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 7, en el que el agente reductor en la etapa (e) es triacetoxiborohidruro sódico.

9. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en el que el compuesto de fórmula 3 es preparado por el procedimiento que comprende las etapas de:

(i) protección carbobenciloxi de un compuesto de fórmula I :

en la que cada R es independientemente alquilo C1-6 o se toman juntos para formar un dioxano o dioxolano para formar el compuesto de fórmula 2:

y

(ii) desprotección acetal del compuesto de fórmula 2 para dar el compuesto de fórmula 3. 10

10. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que la etapa (ii) y la etapa (2) son realizadas en la misma mezcla de reacción sin aislamiento de los intermedios de la etapa (ii) .

11. El procedimiento de la reivindicación 8, que se realiza en metiltetrahidrofurano.

12. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que la etapa (i) comprende combinar el compuesto de fórmula 1 y cloroformiato de bencilo. 15