Piperazinodionas como antagonistas del receptor de la oxitocina.

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

en la que R1 es 2-indanilo,

R2 es 1-metipropilo, R3 es 2,6-dimetil-3-piridilo, R4 y R5 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos representan morfolino, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, en el cual el ácido está seleccionado entre: ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, meta-nosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, cítrico, tartárico, láctico, pirúvico, acético, succíni-co, fumárico y maléico.

Piperazinodionas como antagonistas del receptor de la oxitocina

La presente invención se refiere a un nuevo derivado de dicetopiperazina que tiene una potente y selectiva acción antagonista al receptor de la oxitocina, a procedimientos para su preparación, composiciones farmacéuticas que lo contienen y a su uso en medicina.

La hormona oxitocina es un potente contractor del útero y se usa para la inducción o provocación del parto. Igualmente, la densidad de los receptores de la oxitocina uterinos se incrementan significativamente por >1 veces durante el embarazo y picos en el parto (prematuros y a término).

Los nacimientos/partos prematuros (entre 24 y 37 semanas) causan aproximadamente un 6% de mortalidad/morbi- didad de los lactantes y, en consecuencia, un compuesto que inhiba las acciones uterinas de la oxitocina, por ejemplo, antagonistas de la oxitocina, sería útil para la prevención o control del parto prematuro.

La Solicitud de Patente Internacional WO 99/47549 describe derivados de dicetopiperazina que incluyen derivados de 3-bencil-, 5-dicetopiperazina como inhibidores de 1,6-bisfosfato de fructosa (FBPasa).

La Solicitud de Patente Internacional WO 3/53443 describe una clase de derivados de dicetopiperazina que muestran un nivel particularmente útil de actividad como antagonistas selectivos al receptor de la oxitocina. Una clase preferida de compuestos descritos en ella es la representada por la fórmula (A)

Dichos compuestos incluyen aquellos en los que, entre otros, Ri es 2-indanilo, R2 es alquilo de C3^, R3 es un grupo heteroarilo de 5 ó 6 átomos ligado al resto de la molécula mediante un átomo de carbono en el anillo, R4 representa el grupo NR5R6 en el que R5 y R6 representan cada uno alquilo, por ejemplo, metilo, o R5 y R6 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 3 a 7 átomos, cuyo heterociclo puede contener un heteroátomo adicional seleccionado entre oxígeno.

La Solicitud de Patente Internacional WO 25/84 describe derivados de dicetopiperazina de fórmula (B)

en la que R1 es 2-indanilo, R2 es 1-metipropilo, R3 es 2-metil-1,3-oxazol-4-ilo y R4 y R5 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos representan morfolino.

Los inventores presentes han encontrado ahora un nuevo grupo de antagonistas selectivos del receptor de la oxitocina que muestran un perfil farmacocinético particularmente ventajoso.

De acuerdo con ello, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)

en la que R1 es 2-indanilo, R2 es 1-metipropilo, R3 es 2,6-dimetil-3-piridilo, R4 y R5 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos representan morfolino, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, en el cual el ácido está seleccionado entre: ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, meta-

nosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, cítrico, tartárico, láctico, pirúvico, acético, succfni- co, fumárico y maléico.

Es de señalar que el compuesto de fórmula (I) posee la estereoquímica absoluta representada en los átomos de carbono asimétricos que portan grupos R-i, R2 y R3, es decir, la estereoquímica en dichas posiciones es siempre (R). No obstante, es de señalar igualmente que que aunque dichos compuestos están substancialmente libres del (S)- epímero en cada R1, R2 y R3, cada epímero puede estar presente en pequeñas cantidades, por ejemplo, puede estar presente en 1% o menos del (S)-epímero.

Es de señalar Igualmente que el grupo R2 contiene un átomo de carbono asimétrico y que la invención incluye tanto los (R)- como los (S)-epímeros de los mismos.

En una realización de la Invención, R2 es (1 S)-1-metilpropilo. En otra realización de la Invención, R2 es (1R)-1- metllpropllo.

Una realización adicional de la invención es el compuesto cuya preparación se describe específicamente en el Ejemplo 3.

En un aspecto, el compuesto de fórmula (I) es (3R,6R)-3-(2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-2-¡l)-1-((1R)-1-(2,6-d¡met¡l-3-piridinil)- 2-(4-morfoMn¡l)-2-oxoet¡l]-6-{(1S)-metilpropll]-2,6-p¡peraz¡nod¡ona o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, en el cual el ácido está seleccionado entre: ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, cítrico, tartárico, láctico, pirúvico,

acético, succínico, fumárico y maléico.

Igualmente, se divulgan solvatos de los compuestos de fórmula (I), por ejemplo hidratos, o solvatos con disolventes farmacéuticamente aceptables incluyendo, pero sin limitarse a ellos, alcoholes, por ejemplo etanol, iso-propanol, acetona, éteres, ásteres, por ejemplo acetato de etilo.

El compuesto de la invención puede igualmente usarse en combinación con otros agentes terapéuticos. Se proporciona una combinación que comprende un compuesto de la Invención o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, conjuntamente con un agente terapéutico adicional.

Cuando un compuesto de la invención o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra el mismo estado de enfermedad, la dosis de cada compuesto puede diferir de la que se usa cuando el compuesto está solo. Las dosis apropiadas serán fácilmente determinadas por los expertos en la técnica. Es de señalar que la cantidad de un compuesto de la invención requerida para uso en el tratamiento variará con la naturaleza del estado a tratar y la edad y condición del paciente y en último lugar será a la discreción del médico o veterinario que le atienda. El compuesto de la presente invención puede usarse en combinación con medicinas tocolíticas o profilácticas. Estas incluyen, pero sin limitarse a ellas, beta-agonistas tal como terbutalina o ritodrina, bloqueadores del canal de calcio, por ejemplo nifedepina, fármacos anti-inflamatorlos no este- roideos, tal como ¡ndometaclna, sales de magnesio, tal como sulfato magnésico, otros antagonistas de la oxltoclna, tal como atosiban, y agonistas de la progesterona y formulaciones. Además, el compuesto de la presente Invención puede usarse en combinación con esteroides antenatales incluyendo betametasona y dexametasona, vitaminas prenatales especialmente suplementos folatos, antibióticos, incluyendo pero sin limitarse a ellos amplclllna, amoxici- lina/clavulanato, metronldazol, clindamicina, y ansiolíticos.

Las combinaciones anteriormente referidas pueden presentarse de manera conveniente para uso en la forma de una formulación farmacéutica y, en consecuencia, se divulgan formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación tal como se ha definido anteriormente conjuntamente con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los componentes Individuales de dichas combinaciones pueden administrarse o bien secuencialmente o bien simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas, mediante cualquier vía conveniente.

Cuando la administración es secuencial, tanto el compuesto de la invención como el segundo agente terapéutico puede administrarse en primer lugar. Cuando la administración es simultánea, la combinación puede administrarse o bien en la misma composición o bien en una composición farmacéutica diferente.

Cuando se combinan en la misma formulación, se da por entendido que los dos compuestos deben ser estables y compatibles entre sí y los otros componentes de la formulación. Cuando se formulan por separado, pueden suministrarse mediante cualquier formulación conveniente, de manera conveniente tal como se conocen para dichos compuestos en la técnica.

El compuesto de fórmula (I) tiene una alta afinidad por los receptores de la oxitocina sobre el útero de ratas y humanos y esta puede determinarse usando procedimientos convencionales. Por ejemplo, la afinidad por los receptores de la oxitocina sobre los úteros de ratas puede determinarse mediante el procedimiento de Pettibone y otros, Drua Development Research, vol. 3, págs. 129-142, (1993). Los compuestos de la invención muestran igualmente alta afinidad al receptor de la oxitocina recombinante humana en células CHO y esta puede demostrarse de manera conveniente usando el procedimiento descrito por Wyatt y otros, Biooraanic & Medicinal Chemistrv Letters, vol. 11, págs 131-135, (21).

El compuesto de la invención muestra un perfil farmacocinétlco ventajoso Incluyendo buena biodisponibilidad asociada con buena solubilidad acuosa. En un aspecto, el compuesto de la invención muestra buena potencia y bajo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

en la que Ri es 2-indanilo, R2 es 1-metipropilo, R3 es 2,6-dimetil-3-piridilo, R4 y R5 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos representan morfolino, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, en el cual el ácido está seleccionado entre: ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, meta- nosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, cítrico, tartárico, láctico, pirúvico, acético, succíni- co, fumárico y maléico.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es (3R, 6R)-3-(2,3-dihidro-1/-/-¡nden-2-il)-1-((1R)-1-(2,6- dimetil-3-piridinil)-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-6-((1 S)-metilpropil]-2,6-piperazinodiona o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, en el cual el ácido está seleccionado entre: ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, cítrico, tartárico, láctico, pirúvico, acético, succínico, fumárico y maléico.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es (3R, 6R)-3-(2,3-dihidro-1/-/-inden-2-il)-1-((1R)-1-(2,6- dimetil-3-piridinil)-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-6-((1 S)-metilpropil]-2,6-piperazinodiona.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es la sal bencenosulfonato de (3R, 6R)-3-(2,3-dihidro- 1/-/-inden-2-¡l)-1-((1R)-1-(2,6-d¡met¡l-3-p¡r¡d¡n¡l)-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-6-((1S)-metilpropil]-2,6-piperazinodiona.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, conjuntamente con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

6. Un compuesto o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para uso en terapia.

7. Un compuesto o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para uso en terapia en seres humanos.

8. Uso de un compuesto o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para antagonizar los efectos de la oxitocina sobre el receptor de la oxitocina.

9. Uso de un compuesto o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una o más enfermedades o estados seleccionadas entre parto prematuro, dismenorrea, endometriosis, hiperplasia prostática benigna, disfunción sexual, eyaculación precoz, obesidad, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión arterial, cirrosis hepática, hipertensión nefrítica u ocular, trastorno obsesivo-compulsivo y trastornos neuropsiquiátricos.

1. Uso de acuerdo con la reivindicación 9, en la que dicha una o más enfermedades o estados están seleccionadas entre parto prematuro y eyaculación precoz.

11. Uso de acuerdo con la reivindicación 9, en la que dicha una o más enfermedades o estados es endometriosis.

12. Uso de acuerdo con la reivindicación 9, en la que dicha una o más enfermedades o estados es hiperplasia prostática benigna.

13. Uso de acuerdo con la reivindicación 9, en la que dicha una o más enfermedades o estados es insuficiencia cardíaca congestiva.

14. Uso de acuerdo con la reivindicación 9, en la que dicha una o más enfermedades o estados es dismenorrea.

15. Uso de un compuesto o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades o estados mediados a través de la acción de la oxitocina.

16. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) tal como se reivindica en la reivindicación 1, el cual comprende:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)

en la que Ri, R2 y R3 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y la quiralidad en R3 es o bien R o bien S o una mezclas de ellas, o un derivado activado del mismo, con la amina HNR4R5, en la que R4 y R5 5 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, bajo condiciones convencionales para la preparación

de amidas a partir de un ácido carboxílico o un derivado activado del mismo y una amina; o

(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)

NHRS

fifi)

en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y R6 es 2-hidroxifenilo con 1,1- 1 carbonildiimidazol o 1,1 -tiocarbonildiimidazol en un disolvente adecuado y posterior reacción del producto

así formado con amina HNR4R5, en la que R4 y Rs tienen los significados definidos en la reivindicación 1.

17. Un compuesto que es hidrocloruro de ácido {(3R,6R)-3-(2,3-dihidro-1/-/-inden-2-il)-6-[(1S)-1-metilpropil]-2,5- dioxo-1 -piperazinil}(2,6-dimetil-3-piridinil)acético