Péptido derivado de nogina y uso del mismo.

Un péptido que presenta una actividad del factor de crecimiento representado por la fórmula general (1):

Glu-Leu-Ile-Glu-His-engarce-Arg-Pro-Ala-Asp (1)

en la que el engarce comprende residuos aminoacídicos de glicina o de glicina y serina y es de 2-18 aminoácidos de longitud.

Péptido derivado de nogina y uso del mismo Campo técnico

La presente divulgación se refiere a un péptido derivado de nogina y a una composición que contiene el mismo. Antecedentes

El folículo piloso es un órgano de la piel característico de mamíferos. En la base del folículo piloso está una estructura grande que se llama papila (Stenn y Paus, Physiol. Rev., 81: 449 (2002)). La papila es esencial en la circulación normal del folículo piloso (Oliver, Embryol. Exp. Morph. 15: 331 (1966); Oliver, Embryol. Exp. Morph. 16: 231 (1967)) y en el crecimiento del tallo piloso. El tallo piloso es una estructura en forma de hilo preparada a partir de células epiteliales, compuesta de filamentos de queratina y de proteínas de agregación de filamentos unidas fuertemente a ellos.

El cabello humano sigue un ciclo de crecimiento con tres fases distintas: fases anágena, catágena y telógena. El ciclo de crecimiento del cabello está regulado por hormonas o por muchos factores de crecimiento. Estrés o desnutrición graves pueden adelantar las fases catágena y telógena, dando lugar a pérdida de cabello grave (alopecia) (Vladimir A. Botchkarev, American Journal of Pathology, 162: 709-712 (2003)).

En la calvicie de patrón masculino, los folículos pilosos en la parte frontal y en parte superior del cuero cabelludo son sensibles a los andrógenos, lo que provoca que los folículos se encojan o miniaturicen, dando como resultado así pérdida de cabello. En un 20 % de las mujeres, el cabello a menudo se vuelve más fino en la parte superior del cuero cabelludo, dando como resultado "calvicie de patrón femenino". La pérdida de cabello se amplía con el envejecimiento. Además, la alopecia cicatricial provocada por lesión, enfermedad o quemadura puede causar pérdida de cabello grave. Cualquiera que sea la causa, la pérdida de cabello puede tener impactos psicológicos, sociales y sexuales notables así como pérdida de orgullo y de respeto por uno mismo. Aunque diversos fármacos se han usado para tratar pérdida de cabello, son demasiado caros o dan resultados muy diferentes entre individuos.

En productos cosméticos, se han usado extractos de plantas económicos pero menos efectivos, que no dan buen resultado. Para superar estos problemas, se ha producido a gran escala el factor de proliferación de queratlnocltos derivado de ser humano por fermentación y purificación usando E. coli y se ha desarrollado tecnología nanosómlca para mejorar la permeabilidad de la piel. Además, el efecto se ha mejorado adlclonalmente añadiendo los péptidos derivados del factor de proliferación de queratinocitos. El factor de proliferación de queratlnocitos facilita la fase anágena durante la que el cabello se produce y crece. Ello mantiene el ciclo del cabello en la fase anágena, reduciendo así pérdida del cabello provocada por diversos factores ambientales y en cabello normal, ello contribuye al crecimiento y a la salud del cabello suministrando nutrientes. El tratamiento de y la solución para la pérdida del cabello han cambiado grandemente con el tiempo. Aunque la calvicie se puede cubrir usando pelucas o tupés o expandiendo el cabello, ello no da lugar a renacimiento del cabello. Y aunque los dos fármacos en la actualidad disponibles (mlnoxldll y finasterida) conocidos hasta la fecha pueden retrasar pérdida de cabello adicional, no Inducen regeneración de folículos pilosos. Muchos cosméticos de cuidado del cabello para evitar pérdida de cabello que usan extractos de plantas se han lanzado al mercado. Especialmente, los productos que usan extractos de sófora, pimiento picante, pimienta negra, raíz de morera, hoja de morera, ginseng, regaliz, peonía, dedalera, hinojo, cornejo de Japón, ajo, etc., los productos preparados para mejorar el metabolismo celular suprimido por exceso de dihidrotestosterona (DHT) y para facilitar la regeneración del cabello y el crecimiento del cabello añadiendo composiciones que contienen xantinas y hormonas del crecimiento, los productos preparados para suministrar nutrientes al cuero cabelludo y al cabello y para evitar la pérdida del cabello y promover el crecimiento del cabello añadiendo minerales, vitaminas y extractos de té verde, romero, artemisa y regaliz y los productos de calvicie de patrón masculino preparados para suprimir la producción de DHT durante el metabolismo de los andrógenos inhibiendo 5-alfa reductasas y para ayudar a al metabolismo del cabello mezclando sustancias tales como vitamina B, vitamina C, vitamina D, vitamina E, ácido nicotínico, ácido pantoténico, biotina, ácido fólico, etc. con extractos de plantas se han desarrollado. Pero, ellos apenas tienen incidencia sobre la producción de cabello nuevo. Además, los productos que inhiben 5-alfa reductasas y que muestran un efecto de crecimiento del cabello excelente se han desarrollado usando, por ejemplo, ácido corosólico, que se demostró que es eficaz en la diabetes, etc. por un grupo de investigación de la Jikei University School of Medicine en Tokio, Japón.

Muchos factores están implicados en el crecimiento y la degeneración del cabello. Los inventores de la presente divulgación han estudiado los factores de crecimiento que promueven la producción capilar y el crecimiento activando los factores de crecimiento y los factores de crecimiento endotelial vascular y suprimiendo la actividad de proteínas BMP. En particular, se han producido proteínas nogina, que suprimen BMP2/4 que inhibe los factores de proliferación de queratinocitos derivados de ser humano FGF-7 (KGF) y FGF-10 implicados en el ciclo del cabello y retardan la iniciación de fase anágena durante el crecimiento del folículo piloso, a gran escala por fermentación y por purificación usando E. coli y se desarrollan en cosméticos que contienen factores de crecimiento para promover crecimiento del cabello y evitar pérdida del cabello (Patente de Corea N.°: 1007968170000; factor de crecimiento para tratamiento de cabello y piel). Aunque los factores de crecimiento proporcionan efecto excelente, se requieren procedimiento y tiempo para replegado adicionales para obtener factores de crecimiento de tipo silvestre. Además, un procedimiento de purificación complicado es necesario para retirar la fuente de contaminación derivada de E. coli y los problemas de

estabilidad y de peso molecular alto así como el coste alto lo hacen menos aplicable.

Con el fin de resolver los problemas asociados con la expresión de factores de crecimiento, se han realizado intentos de producir solo parte de algunos factores de crecimiento por síntesis en fase sólida para lograr una función similar. Por ejemplo, en la patente de los EE UU N.° : 5.473.054, Jameson et al. han nombrado los fragmentos 29-38 y 61-70 de IGF-1 respectivamente como JB2 y JB1 y han comunicado del efecto de los fragmentos peptídicos sobre la proliferación celular así como el efecto inhibidor de JB3, un enantiómero de JB1, frente a IGF-1. Además, Teruo et al. han comunicado en el documento WO 03/048192 la acción complementaria del fragmento 33-37 de IGF-1 y de un tetrapéptido derivado de sustancia P en la curación de heridas. Además, Kodama et al. han comunicado en Autoimmunity 37: 481-487 (2004) que el fragmento 50-70 de IGF-1 ayuda a tratamiento de la diabetes en ratón.

El documento US 2007/224150 A1 se refiere a un procedimiento de tratamiento para ralentizar la progresión de envejecimiento cutáneo que comprende poner en contacto la piel con una cantidad eficaz para ralentizar el envejecimiento cutáneo de una composición que comprende uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en EGF, bFGF IGF-1, KGF, TGF-(33, TRX, VEGF, TRX, aFGF, FGF-10, péptido de cobre, acetilo hexapéptido, palmitoílo pentapéptido, CPP y glucoproteína UDN.

V.A. Botchkarev et al., Nature Cell Biology, 1999, 1, 158-164, describe que, durante el desarrollo del folículo piloso, el inductor neural y la proteína nogina que neutraliza BNP se expresan en el mesénquima folicular, que los ratones con nogina inactivada muestran retardo significativo de la inducción folicular y que la nogina neutraliza la acción inhibidora de BMP-4 y estimula inducción de folículos pilosos en cultivo de órganos de piel embrionaria.

Descripción detallada de la invención

Los inventores de la presente divulgación han preparado y seleccionado diversos péptidos derivados de nogina humana con el fin de preparar un péptido que sea superior en estabilidad y permeabilidad cutánea respecto a la nogina de factor de crecimiento natural mientras que lleve a cabo una función idéntica o similar a aquella de la nogina natural. Como resultado, se han seleccionado, entre los muchos péptidos candidatos, aquellos que proporcionan actividad fisiológica superior así como estabilidad y permeabilidad cutánea... [Seguir leyendo]

1. Un péptido que presenta una actividad del factor de crecimiento representado por la fórmula general (1):

Glu-Leu-lle-Glu-His-engarce-Arg-Pro-Ala-Asp (1)

en la que el engarce comprende residuos aminoacídicos de glicina o de glicina y serina y es de 2-18 aminoácidos de 5 longitud.

2. El péptido de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el engarce comprende de 2 a 10 residuos de Gly.

3. El péptido de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el péptido tiene una capacidad para promover la proliferación celular.

4. El péptido de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el péptido promueve la producción de laminina o de ácido

10 hialurónico.

5. El péptido de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el péptido presenta una actividad antagonista contra protema morfogénica ósea (BMP)-2, BMP-4 o BMP-7 por la unión a BMP-2, BMP-4 o BMP-7.

6. Una composición para promover crecimiento del cabello que comprende el péptido que presenta una actividad de factor de crecimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 como un ingrediente activo.

15 7. Una composición para mejorar afecciones de la piel que comprende el péptido que presenta una actividad del factor

de crecimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 como un ingrediente activo.

8. Un péptido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso en el tratamiento de inflamación.

9. Un péptido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso en el tratamiento de enfermedades

óseas.

20 10. La composición de acuerdo con la reivindicación 7, en la que la mejora de afección cutánea es mejora de arrugas,

mejora de elasticidad en la piel, prevención de envejecimiento de la piel, mejora de hidratación de la piel, eliminación de manchas de edad, o curación de cortes.