Oligopéptidos R-Lys-X como material de revestimiento para productos médicos.

Un producto médico revestido con una composición farmacéutica que consta de un compuesto con la fórmula general R-Lys-X y de al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable,

una matriz polimérica, un disolvente y/o diluyentes; donde X representa un oligopéptido seleccionado de un grupo que comprende lo siguiente: Pro-Thr, Pro- Ala, Pro-Arg, Pro-Asn, Pro-Asp, Pro-Cys, Pro-Glu, Pro-Gln, Pro-Gly, Pro-His, Pro-Ile, Pro-Leu, Pro-Lys, Pro-Met, Pro- Phe, Pro-Pro, Pro-Ser, Pro-Trp, Pro-Thr-Thr, Pro-Thr-Val, Pro-Thr-Ala, Pro-Thr-Arg, Pro-Thr-Asn, Pro-Thr-Asp, Pro- Thr-Cys, Pro-Thr-Glu, Pro-Thr-Gln, Pro-Thr-Gly, Pro-Thr-His, Pro-Thr-Ile, Pro-Thr-Leu, Pro-Thr-Lys, Pro-Thr-Met, Pro-Thr-Phe, Pro-Thr-Pro, Pro-Thr-Ser y Pro-Thr-Trp; y donde R representa un péptido que comprende el tetrapéptido His-Phe-Arg-Trp y/o donde R representa un péptido que comprende el tripéptido Phe-Arg-Trp y/o donde R representa un péptido que comprende el tripéptido His-Phe-Arg.

Campo de la invención

[0001] La presente invención se refiere a un compuesto farmacéutico (o composición farmacéutica) que comprende lo siguiente: un compuesto cuya fórmula general es R-Lys-X, métodos para revestir productos médicos utilizando los mencionados compuestos cuya fórmula general es R-Lys-X, y productos médicos revestidos con los mencionados compuestos cuya fórmula general es R-Lys-X.

Antecedentes de la invención

[0002] En relación con las operaciones coronarias y, especialmente, con la angioplastia transluminal coronaria percutánea (ATCP), se ha demostrado que este tipo de terapia no quirúrgica está limitada por una tasa de reestenosis (o estenosis recurrente) de hasta un 35%. Varias investigaciones demuestran que la angiografía con balón y la implantación de stents o endoprótesis causan lesiones y el desgarro de las placas y las paredes vasculares, lo que provoca hiperplasla neointimal y la proliferación de células de músculos blandos.

[0003] Las mencionadas células de músculos blandos crean una matriz extracelular en la íntima recién formada. Además, las lesiones provocan Inflamaciones locales y la migración de llnfocltos, macrófagos y monocitos hacia la íntima (o túnica íntima) recién formada. Esta proliferación neointimal provoca reestenosis y, por ello, se necesitan procedimientos que reduzcan el riesgo de dicha reestenosis controlando la proliferación y disminuyendo los procesos inflamatorios.

[0004] El objeto de la presente Invención es proporcionar compuestos y composiciones o fórmulas farmacéuticas para la reducción de la reestenosis, revestimientos de productos médicos (o productos sanitarios) que reducen el riesgo de reestenosls y procedimientos para fabricar los mencionados productos médicos con revestimiento.

[0005] Las reivindicaciones independientes aclararán por completo estos objetivos. Otras realizaciones ventajosas de la presente invención se harán evidentes gracias a las reivindicaciones dependientes, la descripción y los ejemplos.

Descripción de la invención

[0006] La presente invención está relacionada con el uso de al menos un compuesto perteneciente a la fórmula general R-Lys-X, en la que X representa un oligopéptido seleccionado de un grupo que comprende Pro-Thr, Pro-Ala, Pro-Arg, Pro-Asn, Pro-Asp, Pro-Cys, Pro-Glu, Pro-GIn, Pro-Gly, Pro-His, Pro-lie, Pro-Leu, Pro-Lys, Pro-Met, Pro- Phe, Pro-Pro, Pro-Ser, Pro-Trp, Pro-Thr-Thr, Pro-Thr-Val, Pro-Thr-Ala, Pro-Thr-Arg, Pro-Thr-Asn, Pro-Thr-Asp, Pro- Thr-Cys, Pro-Thr-Glu, Pro-Thr-GIn, Pro-Thr-Gly, Pro-Thr-His, Pro-Thr-lle, Pro-Thr-Leu, Pro-Thr-Lys, Pro-Thr-Met, Pro-Thr-Phe, Pro-Thr-Pro, Pro-Thr-Ser y Pro-Thr-Trp; y en la que R representa un péptido que comprende el tetrapéptldo Hls-Phe-Arg-Trp y/o en la que R representa un péptido que comprende el tripéptido Phe-Arg-Trp y/o en la que R representa un péptido que comprende el tripéptido His-Phe-Arg para la preparación de una composición farmacéutica. La presente Invención también está relacionada con el uso de al menos uno de los compuestos de la mencionada fórmula general R-Lys-X o la mencionada composición farmacéutica para revestir superficies de productos médicos y, especialmente, de stents. Además, la presente invención está relacionada con productos médicos que se revisten utilizando los procedimientos de revestimiento de la invención y, especialmente, con stents revestidos mediante los procedimientos de la invención.

[0007] Las caspasas son proteasas ampliamente conservadas y se cree que son efectores esenciales de la apoptosis.

[0008] Se conoce una amplia variedad de caspasas. Los ejemplos más conocidos son los inhibidores peptídicos de las caspasas como la benciloxicarbonil-Val-Ala-Asp-fluorometil cetona o la lle-Glu-Thr-Asp-fluorometil cetona.

[0009] Las abreviaturas utilizadas para los grupos protectores incluyen: Z- (o z-), para I benciloxicarbonilo; BOC (o boc), para t-butiloxicarbonilo; Bzl, para bencilo; Fmoc, para 9-fluoreniloxicarbonilo; Ac, para acetilo; FMK (o fmk), para fluorometil cetona; CMK (o cmk), para clorometil cetona.

[0010] Los inhibidores de caspasas se pueden adquirir a Enzyme Systems (Livermore, California, EEUU).

[0011] Los inhibidores de caspasas previamente mencionados pueden usarse para preparar un compuesto o composición farmacéutica. Además, dicha composición farmacéutica puede usarse para revestir productos médicos como corazones artificiales, partes de un corazón, pulmones, arterias, venas, aortas, válvulas cardiacas, venas de cadáveres, válvulas, recipientes, bolsas, botes, agujas, catéteres y otras partes o piezas. Especialmente, piezas artificiales para el sistema cardiovascular y la circulación extracorpórea; implantes quirúrgicos como stents o

catéteres y dispositivos para el análisis como tubos de ensayo, placas tltuladoras, placas microtituladoras, placas de pozos, chips de análisis o material para cromatografía como geles, geles de sílice, columnas, alúmina, geles de sefarosa y similares. Son preferibles los stents revestidos con una mezcla de revestimiento como la composición farmacéutica anteriormente mencionada.

[0012] De los grupos protectores, son preferibles, sobre todo, los siguientes: benciloxicarbonilo, fluorometil cetona, clorometil cetona y t-butoxicarbonilo.

[0013] También es preferible que al menos un aminoácido de los inhibidores de caspasa anteriormente mencionados tenga una configuración D, especialmente si un aminoácido de Tyr-Val-Ala-Asp tiene una configuración D.

[0014] Los neuropéptidos como los péptidos de la proopiomelanocortina (POMC), especialmente las hormonas estimulantes de melanocitos (MSH) alfa-, beta- y gamma-, y más específicamente la alfa-MSH y la hormona adrenocorticotropa o corticotropina (ACTH) y los tripéptidos (KPV) relacionados con éstas, son conocidos por tener efectos antiinflamatorios y efectos inmunosupresores sobre las células endoteliales (según un extenso programa de investigación médica para la 'Eli and Edythe L. Broad Foundation'; Kucharzik, 2003). Estas propiedades residen en el extremo C-terminal del tridecapéptido alfa-MSH y los KPVs, el cual consta de tres aminoácidos Lys-Pro-Val (Catania y Lipton, Endocrin. Rev. 1993, 14, 564-578; Bhardvaj et al., J. Immunol. 1996, 156, 2517-2521). Estructuralmente, la MSH está relacionada con la ACTH y se produce de manera biológica a partir del precursor POMC. Los dos tipos diferentes de MSH, a-MSH y p-MSH, tienen los primeros 13 aminoácidos en común con la ACTH. La Plasmalipotropina (LPH) y los péptidos análogos a la Cardiotropina (CLIP; Cardiotropinlike peptide, en inglés) también se producen a partir del precursor POMC y se cree que tienen efectos positivos (Clin. Endocrin. & Metabol. 2001, 86(7); 2997-3000).

[0015] Así, otro aspecto de la presente divulgación está relacionado con el uso de compuestos derivados de la familia de los péptidos POMC, de la alfa-, beta- o gamma-MSH, la ACTH, la LPH o los CLIP, o de derivados protegidos, adiados o acetilados de los mencionados compuestos, tal y como se reivindica en la reivindicación 1, dedicada al revestimiento de las superficies de un producto médico.

[0016] Algunos inhibidores de caspasa pueden representarse mediante la fórmula R-Lys-X, en la que X representa un oligopéptido seleccionado del grupo que comprende: Pro-Thr, Pro-Ala, Pro-Arg, Pro-Asn, Pro-Asp, Pro-Cys, Pro- Glu, Pro-GIn, Pro-Gly, Pro-His, Pro-lie, Pro-Leu, Pro-Lys, Pro-Met, Pro-Phe, Pro-Pro, Pro-Ser, Pro-Trp, Pro-Thr-Thr, Pro-Thr-Val, Pro-Thr-Ala, Pro-Thr-Arg, Pro-Thr-Asn, Pro-Thr-Asp, Pro-Thr-Cys, Pro-Thr-Glu, Pro-Thr-GIn, Pro-Thr- Gly, Pro-Thr-HIs, Pro-Thr-lle, Pro-Thr-Leu, Pro-Thr-Lys, Pro-Thr-Met, Pro-Thr-Phe, Pro-Thr-Pro, Pro-Thr-Ser y Pro- Thr-Trp, y en el que R representa un péptido que consta del tetrapéptido His-Phe-Arg-Trp y/o en el que R representa un péptido que consta del tripéptido Phe-Arg-Trp y/o en el que R representa un péptido que consta del tripéptido His- Phe-Arg. De manera sorprendente, se descubrió que tanto los inhibidores de caspasas como los ollgopéptidos y los péptidos de la mencionada fórmula R-Lys-X son válidos para resolver el problema que atañe a la presente invención. Los mencionados compuestos, incluyendo los inhibidores de caspasa -que también se pueden usar para preparar la composición farmacéutica y para el revestimiento de la superficie de productos médicos-, se representan mediante la fórmula general R-Lys-X, en la que X representa un oligopéptido seleccionado del grupo que comprende: Pro-Thr, Pro-Ala, Pro-Arg, Pro-Asn, Pro-Asp, Pro-Cys, Pro-Glu, Pro-GIn, Pro-Gly, Pro-His, Pro-lie, Pro-Leu, Pro-Lys, Pro-Met, Pro-Phe, Pro-Pro, Pro-Ser, Pro-Trp, Pro-Thr-Thr, Pro-Thr-Val, Pro-Thr-Ala, Pro-Thr-Arg, Pro-Thr-Asn, Pro-Thr-Asp,... [Seguir leyendo]

1. Un producto médico revestido con una composición farmacéutica que consta de un compuesto con la fórmula general R-Lys-X y de al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, una matriz polimérica, un disolvente y/o dlluyentes; donde X representa un oligopéptldo seleccionado de un grupo que comprende lo siguiente: Pro-Thr, Pro- Ala, Pro-Arg, Pro-Asn, Pro-Asp, Pro-Cys, Pro-Glu, Pro-GIn, Pro-Gly, Pro-HIs, Pro-lie, Pro-Leu, Pro-Lys, Pro-Met, Pro- Phe, Pro-Pro, Pro-Ser, Pro-Trp, Pro-Thr-Thr, Pro-Thr-Val, Pro-Thr-Ala, Pro-Thr-Arg, Pro-Thr-Asn, Pro-Thr-Asp, Pro- Thr-Cys, Pro-Thr-Glu, Pro-Thr-GIn, Pro-Thr-Gly, Pro-Thr-His, Pro-Thr-lle, Pro-Thr-Leu, Pro-Thr-Lys, Pro-Thr-Met, Pro-Thr-Phe, Pro-Thr-Pro, Pro-Thr-Ser y Pro-Thr-Trp; y donde R representa un péptido que comprende el tetrapéptido His-Phe-Arg-Trp y/o donde R representa un péptido que comprende el tripéptido Phe-Arg-Trp y/o donde R representa un péptido que comprende el tripéptido Hls-Phe-Arg.

2. El producto médico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R representa un péptido que comprende al menos un aminoácido con configuración D y/o en el que R representa un péptido que está compuesto de aminoácidos que tienen una configuración D y/o en el que R representa un péptido que tiene un grupo acilo o un grupo acetilo en el extremo N-terminal.

3. El producto médico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X representa el oligopéptldo Pro-Thr.

4. El producto médico de acuerdo con la reivindicación 1 ó 3, en el que X representa un oligopéptldo que tiene un grupo amino, un grupo monoalquilo o dialqullamlno, un grupo alcoxi, una fluorometil cetona o una clorometll cetona en el extremo C-terminal.

5. El producto médico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X representa un oligopéptido que comprende al menos un aminoácido que tiene configuración D.

6. El producto médico de acuerdo con la reivindicación 1, que además tiene al menos un agente antünflamatorlo, antiprolífico, antitrombótico y/o anticoagulante.

7. Un método para la preparación de un producto médico con revestimiento hemocompatible, que incluye los siguientes pasos:

a) preparar una superficie de un producto médico,

b) revestir dicha superficie con un compuesto de revestimiento que contenga al menos un compuesto de la fórmula R-Lys-X tal y como se define en la reivindicación 1.

8. Un método para la preparación de un producto médico con revestimiento hemocompatible, que Incluye los siguientes pasos:

a) preparar una superficie de un producto médico,

b') revestir dicha superficie con una primera capa compuesta de polímeros biológicamente estables y/o biodegradables, y

b") revestir la mencionada primera capa con un compuesto de revestimiento que comprenda al menos un compuesto con la fórmula R-Lys-X tal y como se define en la reivindicación 1.

9. El método explicado en las reivindicaciones 7 u 8, en el que la capa de polímeros biológicamente estables y/o biodegradables y/o la capa que contiene el ya mencionado compuesto con la fórmula general R-Lys-X comprenden, además, un agente antiinflamatorio, antiprolífico, antitrombótico y/o anticoagulante.

10. Un producto médico con revestimiento obtenido de acuerdo con el método de cualquiera de las reivindicaciones 7-9.