Producto médico con un recubrimiento libre de partículas que libera una sustancia activa.

Implante a corto plazo y/o implante a largo plazo, en el que la superficie del implante a corto plazo y/o implante a largo plazo está recubierta completa o parcialmente con una disolución estable fácil de untar en forma de un fundido subenfriado que contiene al menos una sustancia activa distribuida de forma molecularmente dispersa y al menos un vehículo,

en el que la disolución estable fácil de untar sobre la superficie del implante a corto plazo y/o implante a largo plazo en forma de un fundido subenfriado contiene opcionalmente un inhibidor de la cristalización.

La presente invención se refiere a productos médicos que se ponen en contacto con el organismo, tales como implantes a corto plazo e implantes a largo plazo, recubiertos con al menos una capa, que contiene una sustancia activa distribuida de forma molecularmente dispersa o disuelta en al menos un vehículo y opcionalmente uno o más adyuvantes, en los que la al menos una capa forma una disolución estable fácil de untar, métodos para la preparación de este recubrimiento de disoluciones estables fáciles de untar y uso de los productos médicos recubiertos con una disolución estable fácil de untar.

Anteriormente, las mejoras referentes a catéteres de balón se refirieron y se refieren principalmente a su capacidad para colocar una prótesis endovascular con precisión y con seguridad. Se usó la PTCA como método independiente - y todavía se usa - principalmente para eliminar estenosis existentes por dilatación temporal y así ensanchar el vaso, pero se sustituyó en gran medida en el campo coronario por la implantación de prótesis endovasculares como soporte de vasos permanente. El uso de PTCA para la profilaxis de reestenosis está todavía en sus comienzos.

Sin embargo, el uso de PTCA muestra claras ventajas en comparación con la prótesis endovascular, en particular debido a que no hay en ningún momento después del tratamiento un cuerpo extraño en el organismo que represente una carga adicional o que sea el punto de partida de efectos secundarios, tales como reestenosis. Por tanto, existen conexiones con el trabajo hecho a finales de los años 8 referentes a un catéter de balón que libera sustancia activa.

Por ejemplo, se describieron diferentes realizaciones de catéteres de balón que tienen orificios en la vaina que está en contacto directo con el área de alrededor, y a través de los cuales se comprime una sustancia activa solublllzada o líquida durante la dilatación a presión a la pared del vaso (por ejemplo, en los documentos US587244, US499433, US4186745). El documento EP 383 429 A desvela, por ejemplo, un catéter de balón con orificios minúsculos, a través de los cuales se administra una disolución de heparina a la pared del vaso durante la dilatación.

De aquellos nuevos balones eluyentes de fármaco (DEB) disponibles en el mercado hoy en día, algunos tienen la desventaja de que, aunque los balones están recubiertos con la sustancia activa paclitaxel, no lo liberan durante la dilatación y, por tanto, no son más eficaces que los catéteres de balón no recubiertos. Otros muestran la desventaja criticada por la FDA y las agencias reguladoras europeas que durante la dilatación la sustancia activa paclitaxel es liberada en forma de partículas difícilmente solubles, que producen el riesgo de oclusiones de los vasos distales del sitio de dilatación y representan de esta forma un peligro considerable para el paciente.

Estos ejemplos ya muestran las dificultades que surgen para la aplicabilidad de sustancias activas eficaces, especialmente para PTCA. Como la eficacia de estas sustancias activas no solo se determina por sus propiedades químicas y fisiológicas, sino también por sus propiedades físicas, también tienen que considerarse igualmente factores físicos tales como el estado de la materia, solubilidad, viscosidad, densidad, punto de ebullición o de fusión. Son responsables de una forma decisiva del procesamiento y practicabilidad de la sustancia y, por tanto, codeterminan las posibles aplicaciones a un grado significativo. Como consecuencia, el uso satisfactorio de una sustancia activa está conectado a su procesabilidad y disponibilidad obtenible en el sitio diana.

Como un ejemplo debe mencionarse el agente quimioterapéutico fuertemente lipófilo e insoluble en agua paclitaxel, que se usa en forma de una emulsión como disolución para inyección o disolución para infusión. El disolvente usado es etanol (con aproximadamente el 5 por ciento en volumen) y una mezcla de rlclnoleato de macrogol (Cremophor EL) como emulsionante, que mejora la solubilidad en el sistema acuoso de la sangre. Es un hecho probado que la adición de Cremophor EL es co-responsable de diversos problemas de aceptación parcialmente graves (New Engl J of Medicine, vol 332 n° 15, 1995:14). Sin embargo, Cremophor es un aditivo necesario y, por tanto, frecuentemente usado para potenciar la solubilidad de sustancias activas ¡nsolubles en agua, tales como paclitaxel, ciclosporina, vitamina K, propofol, diazepam etc. Con el fin de extender la aplicabilidad del paclitaxel a sistemas solubles en agua, se ha probado potenciar la disponibilidad sin pérdida de eficacia en el sistema de vasos del organismo preparando derivados de paclitaxel, por ejemplo, por enlace covalente con polímeros solubles en agua (documentos US564856A; US626217B1, US644125B2); pero sin éxito.

Especialmente, las sustancias activas antiproliferativas paclitaxel y rapamlclna han demostrado ser eficaces no solo en la terapia antitumoral, sino que se ha demostrado en general como un remedio eficaz contra el excesivo crecimiento celular. Para esto, las sustancias activas se ponen en contacto directo con el área que va a tratarse, tanto sistémicamente como con la ayuda de un producto médico sin una matriz pollmérica o incorporado en un sólido y preferentemente matriz polimérica. La ventaja de la aplicación no sistémica es evidente, debido a que las concentraciones de sustancia activa aplicadas por medio de un producto médico son tan bajas, que los efectos secundarios tóxicos, como se conoce de las administraciones sistémicas, no se producen y no se impone carga sobre el organismo.

Pero específicamente, el tratamiento directo no sistémico y sustancialmente más suave del sitio enfermo y en particular de sitios constreñidos de vasos sanguíneos con sustancias activas hidrófobas y eficaces producen cuellos

de botella en la manipulación y disponibilidad o enormes restricciones debidas a las propiedades físicas.

Por consiguiente, existe la necesidad de recubrimientos especiales que permitan ya en un periodo de tiempo relativo corto una introducción controlada de una cantidad terapéuticamente suficiente de sustancias activas en la célula.

Sustancias activas tales como paclitaxel y rapamicina demostraron ser especialmente adecuadas contra células hiperproliferativas. Exactamente, estas sustancias activas altamente eficaces tienen las desventajas anteriormente descritas referentes a la liberación de partículas durante la dilatación y la insolubilidad en agua. Por tanto, entre otras cosas, ha surgido la tarea de aplicar sustancias eficaces sobre un balón de catéter de tal forma que resulte un recubrimiento hidrófilo, que se desprende fácilmente del balón durante la dilatación del vaso, libera la sustancia activa en forma coloidal o solubilizada y la transfiere a la pared del vaso eficazmente y, sobre todo, sin formación de partículas.

Este problema se resuelve por la enseñanza técnica de las reivindicaciones independientes de la presente invención. Realizaciones adicionalmente ventajosas de la invención resultan de las reivindicaciones dependientes, la descripción y los ejemplos.

La presente invención se refiere a un implante a corto plazo y/o implante a largo plazo médico, en el que la superficie del dispositivo está recubierta completa o parcialmente con una disolución estable fácil de untar que contiene al menos una sustancia activa y al menos un vehículo.

Los productos médicos o dispositivos médicos, como se describen en el presente documento, que se ponen en contacto con el organismo, son implantes, que se quedan permanentemente en el cuerpo, tales como prótesis endovasculares y prótesis de vasos y, por tanto, se denominan en el presente documento implantes a largo plazo, pero también dispositivos movibles implantados durante un periodo de tiempo limitado, tales como catéteres, por ejemplo, catéteres de vejiga, tubos de ventilación, catéteres venosos, catéteres de balón, catéteres de dilatación, catéteres de PTCA y PÍA, catéteres de embolectomía, catéteres de valvuloplastia y cánulas. En los catéteres anteriormente mencionados, el balón, el balón del catéter o la región dilatable del catéter está provisto del recubrimiento en forma de una disolución estable fácil de untar.

Se prefiere si los recubrimientos no son una suspensión y no son una dispersión sólida, ya que las dispersiones sólidas son demasiado frágiles y se descascarían con elevada probabilidad durante la implantación o inserción del balón del catéter. Un recubrimiento frágil y quebradizo, que se aplica a dispositivos médicos expansibles, representa un grave peligro particular. Esto es en particular perjudicial para implantes en órganos huecos (prótesis endovasculares, catéteres... [Seguir leyendo]

1. Implante a corto plazo y/o implante a largo plazo, en el que la superficie del implante a corto plazo y/o implante a largo plazo está recubierta completa o parcialmente con una disolución estable fácil de untar en forma de un fundido subenfriado que contiene al menos una sustancia activa distribuida de forma molecularmente dispersa y al menos un vehículo, en el que la disolución estable fácil de untar sobre la superficie del implante a corto plazo y/o implante a largo plazo en forma de un fundido subenfrlado contiene opcionalmente un inhibidor de la cristalización.

2. Implante a corto plazo y/o Implante a largo plazo según la reivindicación 1, en el que la proporción de la al menos una sustancia activa y el al menos un vehículo oscila del 9 % en peso de la sustancia activa al 1 % en peso del vehículo al 1 % en peso de la sustancia activa al 9 % en peso del vehículo.

3. Implante a corto plazo y/o Implante a largo plazo según una de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el al menos un

vehículo está seleccionado del grupo que comprende o que consiste en poliéter, ácido polilactónico, polietilenglicol, poli(N-vinil)pirrolidona, N-dodecilpirrolidona, N-decilpirrolidona, N-octilpirrolidona, poli(alcoholes vinílicos), derivados de poli(alcoholes vinílicos), pollésteres gllcolados, polifosfoésteres, poll(óxldo de etileno)-óxido de propileno, poll(óxido de etileno), ácido hialurónico, copolímeros con PEG y pollpropllenglicol, lípidos, fosfolípidos, ácido poliacrílico, pollacrilatos, carboximetilquitosanos, lanolina, vainillina, sorbitol, gelatina, derivados de gelatina, glicéridos parciales de ácido graso con un monocontenido del 5 al 95 % en peso, dióxido de silicio altamente disperso, celulosa, derivado de celulosa, hldroxlpropllcelulosa, etilcelulosa, almidón, derivados de almidón, dextrinas, dextranos, a-ciclodextrina, p-ciclodextrina, y-ciclodextrina, dimetil-p-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina, esteróles, colesterol, ácidos billares, ácido cólico, ácido litocólico, N-alquII-lactamas, N-dodecilcaprolactama, N- decilcaprolactama, N-octilcaprolactama, N-dodecllvalerolactama, N-decllvalerolactama, N-decilvalerolactama,

monolauratos de polioxietilensorbitano, monopalmitatos de polloxletllensorbltano, monoestearato de

polioxietilensorbitano, monolaurato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, polioxietilen olell éter, bis-[alfa-metil-(4-metil-bencil)]-fenil-poligl¡col éter, bls-[alfa-metll-(4-n-dodecil)]-fenil-poliglicol éter, b is-(4-metil-bencil)-fenil-poliglicol éter, b¡s-(4-n-dodecil-benc¡l)-fenil-poliglicol éter, tris-[alfa-metil-(4-metil- bencil)]-fenll-pol¡gl¡col éter, nonllfenol pollgllcol éter y nonilfenol dlgllcol éter.

4. Implante a corto plazo y/o implante a largo plazo según la reivindicación 3, en el que el al menos un vehículo es dexpantenol, ácido hialurónico, vainillina, carboxlmetilquitosano o PEG.

5. Implante a corto plazo y/o Implante a largo plazo según una de las reivindicaciones 1 - 4, en el que el implante a corto plazo y/o implante a largo plazo es un balón de catéter con o sin una prótesis endovascular.

6. Balón de catéter según la reivindicación 5, en el que la al menos una sustancia activa es anti-reestenótica y está seleccionada del grupo que comprende o que consiste en: paclitaxel, docetaxel, sirolimus, biolimus A9, zotarolimus, everolimus, miollmus, novollmus, pimecrolimus, tacrollmus, ridaforolimus, temsirolimus, ciclosporina, vitamina K, propofol y diazepam.

7. Balón de catéter según la reivindicación 6, en el que la al menos una sustancia activa anti-reestenótica es paclitaxel.

8. Balón de catéter según la reivindicación 6, en el que la al menos una sustancia activa anti-reestenótica es

sirolimus.