Producto médico para el tratamiento de la estenosis de los canales del cuerpo y para la prevención de la estenosis amenazante.

Método para recubrir un globo de catéter con una cantidad definida de un agente farmacéuticamente activo,

enque el método de recubrimiento usa un dispositivo de recubrimiento con sistema para medición de volumen paraliberar una cantidad medible de solución de recubrimiento por medio de un dispositivo dispensador específicamentea la superficie del globo de catéter y en que el método es un método de arrastre de filamento con un filamento, unamalla de filamentos, una pieza de material textil, una tira de cuero o una esponja como dispositivo dispensador, o enque el método es un método de arrastre de gota con una jeringa o una aguja como dispositivo dispensador.

Producto medico para el tratamiento de la estenosis de los canales del cuerpo y para la prevención de la

estenosis amenazante.

CAMPO DE LA INVENCION

La presente invención está dirigida a dispositivos médicos que tienen contacto de breve duración con el organismo, como por ejemplo catéteres de globo recubiertos por lo menos con una capa que contiene por lo menos un agente anti-proliferativo, fungicida y/o anti-trombótico, a métodos para fabricar estos auxiliares de aplicación para la liberación de sustancias y al uso de dichos dispositivos médicos para la prevención de reestonosis de los conductos corporales afectados.

Desde finales de la década de los 80s del siglo pasado los injertos de stent tubular metálico ajustados al

lumen corporal se han establecido cada vez más para la prevención de reestenosis, es decir la prevención de reoclusión de vasos, en el cual el injerto presiona desde el interior contra la pared vascular. El desarrollo posterior de estos injertos conocidos como stents hacia “sitents liberadores de fármaco” recubiertos con fármaco se persigue exhaustivamente en los tiempos actuales debiso a los resultados positivos para reducir al mínimo las tasas de reestenosis en comparación con stents no recubiertos.

Estos implantes a largo plazo han sustituido continuamente a la angioplastia transluminal percutánea de la coronaria (PCTA por sus siglas en inglés) efectuada desde la década de los 60s y actualmente ocupa la mayor parte de las intervenciones realizadas, debido a que las tasas de re-oclusión de los stents no recubiertos son en muchos casos menores que las oclusiones recurrentes después de efectuar la PCTA.

Materializada exitosamente como stents Liberadores de fármaco, la idea de combinar la profilaxis mecánica y química ya se investigaba desde los días iniciales de los stents en caracteres de globo para prevenir la reestenosis de las arterias coronarias y se utilizaba en variedades diferentes en estudios clínicos.

Sin embargo, el catéter de globo cargado con fármaco no puede prevalecer sobre los stents. Las razones son obvias: en la PCTA la parte obstruida se estira durante un tiempo breve de 1 a 3 minutos por medio de un globo inflable en la punta del catéter, si fuera necesario esto se repite más de dos veces. En este caso, los vasos se deben sobre-estirar de modo tal que se remueve la oclusión.

Como consecuencia de este procedimiento resultan microlesiones en la parede vascular que legan hasta la adventinicia. Después de retirar el catéter el vaso lesionado se deja solo, de modo que se requiere de un alto desempeño para el proceso de curación, dependiendo del grado de lesión infligida que resulta de la duración, las repeticiones y del grado de sobre-estiramiento. Esto se refleja en la elevada tasa de re-oclusión después de PCTA.

En la implantación de stent, el catéter de globo se utiliza como un transporte y como auxiliar de implante de modo que en este caso también se presenta sobre-estiramiento de la pared vascular, pero en este caso el sobre-estiramiento solo es necesario durante el tiempo de dilatación del stent. Si el stent se planta en forma inalterable en la posición correcta, se desinfla el globo de nuevo y se puede retirar. Por lo tanto, se reduce el

tiempo del único sobre-estiramiento. La reducción en la tasa de reestenosis muestra que este tiempo de sobre-estiramiento reducido y de igual manera el grado redicido de sobre-estiramiento en los stents puede de antemano conducir a una tasa reducida en el post-tratamiento, a pesar del hecho de introducir material exógeno dentro del cuerpo. Este avance prometedor no deja mucho espacio para optimización adicional de PCTA debido a que existe la confianza de que los stents como implantes permanentes son portadores esperanzadores de una nueva era de preferencia libre de reestenosis que conduce a un uso preferencial hasta el día de hoy. La PCTA únicamente se efectúa en casos menos severos y en casos particularmente graves como preámbulo de un implante de stent. El siguiente objetivo en la historia del stent es la prevención 100% segura de reestenosis. Por lo tanto se ha establecido la búsqueda respecto a la combinación de un fármaco ideal y un stent ideal de preferencia biodegradable. La supresión de reacciones celulares se logra principalmente durante los primeros 55 días y semanas de preferencia pro medio de agentes anti-proliferativos, inmunosupresores y/o antiinflamatorios y también sus derivados/análogos y metabolicos activos. Los agentes activos y/o combinaciones de agentes activos se utilizan en la presente invención en una forma sensible para curación de heridas o para su soporte.

Las mejoras que han experimentado recientemente los catéteres de globo están relacionadas hasta ahora principalmente con la capacidad de colocar un stent en forma precisa y segura. La PCTA como método independiente ha sido ampliamente reemplazada.

Pero cuando se utiliza PCTA existen ventajas con respecto al stent, importantes, porque de esta 65 manera, después de efectuar el tratamiento, en ningún momento está presente en el organismo un objeto exógeno como un factor adicional de estrés o iniciador de secuelas como lo es la reestenosis. Por lo tanto, existen hasta la

fecha vínculos con los estudios sobre catéteres de globo liberadores de fármaco efectuados a fines de los 80s.

Por lo tanto, por ejemplo, se describen (por ejemplo, en los documentos US 5, 087, 244 US 4, 994, 033, US 4, 186, 745) diferentes modalidades de catéteres de globo, en las cuales la superficie exterior que está en contacto directo con el entorno tiene aberturas a través de las cuales un agente activo líquido o disuelto es empujado contra la pared vascular bajo presión durante la dilatación.

Por ejemplo, el documento EP 0 383 429 A describe un catéter de globo con aberturas diminutas a través de las cuales se libera una solución de heparina hacia la pared vascular durante la dilatación.

Varias desventajas tales como una absorción más baja del agente activo al interior de la pared vascular, pérdida de control en la dosificación, problemas con el material del globo, etc., han mantenido en suspenso la opción de un tratamiento para estenosis libre de objetos exógenos. El recubrir globos en forma análoga a los stents con agentes activos con o sin una matriz polimérica también causa problemas, por un lado el breve tiempo de contacto y por consiguiente una liberación de sustancia más baja desde el catéter hacia el entorno, y por otro lado en cuanto a las dificultades considerables para hacer que el recubrimiento del globo llegue sin daño hasta su destino, antes y durante la dilatación.

Solo hasta hace poco se hizo disponible un catéter de globo liberador de sustancia como alternativa para los stents (Cardio Letter, ) . Esta alternativa implica un catéter de globo sumergido en una solución de paclitaxel y un medio de radiocontraste el cual, en un estudio clínico de un año, condujo a una reducción en la tasa de reestenosis de 40% a 9% , en comparación con un catéter de globo sin recubrimiento. Por ejemplo, dicho catéter de globo se describe en el documento WO 2004 28582 A1. Aunque estos primeros resultados parecen ser prometedores, aún no se superan los problemas típicos de dicho tratamiento.

En cualquier caso, la resolución óptica lograda por el recubrimiento con un medio de contraste es favorable, pero la cantidad del agente activo efectivamente liberada y absorbida en el sitio de acción después de efectuar la PCTA permanece individual y sin controlar, debido a que desde que se introduce el catéter de globo dentro del torrente sanguíneo comenzando desde la ingle hacia el corazón, se desprende una porción no cuantificable del recubrimiento. De manera adicional, durante la dilatación del globo, se desprenden partes adicionales del recubrimiento y son arrastradas lejos de la superficie por el torrente sanguíneo. Por consiguiente, una parte de la concentración de agente activo aplicada al catéter de globo no llega al sitio afectado, pero se puede considerar simplemente como una administración intravenosa inefectiva. La cantidad de la proción perddida no puede ser controlada y por lo tanto no es´ta disponible para una provisión óptima al sitio afectado. Lo que queda en el catéter de globo debe ser suficiente para lograr una terapia prometedora, pero sigue existiendo la duda respecto a qué tanto de la sustancia realmente llega al objetivo y es absorbida desde la pared vascular.

Por lo tanto, la alternativa de un tratamiento para reestenosis libre de stent con ese catéter de globo se debe llevar por un camino nuevo, efectivo y controlable.

Asimismo, el método convencional de recubrimiento... [Seguir leyendo]

1. Método para recubrir un globo de catéter con una cantidad definida de un agente farmacéuticamente activo, en que el método de recubrimiento usa un dispositivo de recubrimiento con sistema para medición de volumen para liberar una cantidad medible de solución de recubrimiento por medio de un dispositivo dispensador específicamente a la superficie del globo de catéter y en que el método es un método de arrastre de filamento con un filamento, una malla de filamentos, una pieza de material textil, una tira de cuero o una esponja como dispositivo dispensador, o en que el método es un método de arrastre de gota con una jeringa o una aguja como dispositivo dispensador.

2. Método de conformidad con la reivindicación 4, en que la solución de recubrimiento contiene un un agente farmacéuticamente activo junto con por lo menos un mediador de transporte, ester de citrato, medio de contraste, polímero, polisácarido, péptido, nucleótido, aceite, grasa, cera, ácido graso, ester de ácido graso, hidrogel, sal, solvente, excipiente farmacológicamente aceptable o una mezcla de las sustancias antes mencionadas.

3. Método de conformidad con la reivindicación 1 o 2, que comprende los siguientes pasos:

a) proveer un globo de catéter en un estado plegado, parcialmente inflado o completamente inflado, b) proveer un dispositivo de recubrimiento con un dispositivo dispensador, c) formar una gota de la solución de recubrimiento en el dispositivo dispensador, d) arrastrar la gota sobre la superficie del globo de catéter que se va a recubrir sin que el dispositivo dispensador mismo entre en contacto con la superficie del globo de catéter, y e) volver a dosificar la solución de recubrimiento de modo que la gota mantenga sustancialmente su tamaño.

4. Método de conformidad con la reivindicación 3, en que se llenan específicamente solo los pliegues de un globo de catéter al arrastrar la gota sobre la abertura del pliegue.

5. Método de conformidad con la reivindicación 3 o 4, en que la superficie del globo de catéter es humectada con un solvente antes del recubrimiento.

6. Método de conformidad con la reivindicación 1 o 2, que comprende los siguientes pasos:

a) proveer un globo de catéter en un estado plegado, parcialmente inflado o completamente inflado, b) proveer un dispositivo de recubrimiento con un dispositivo dispensador en forma de un filamento, esponja, tira de cuero o pieza de material textil, c) proveer una solución de recubrimiento, d) empapar el dispositivo dispensador con la solución de recubrimiento, e) transferir la solución de recubrimiento desde el dispositivo dispensador a la superficie del globo de catéter que se va a recubrir, y f) volver a dosificar la solución de recubrimiento de manera tal que se presente un suministro consistente de la solución de recubrimiento desde el dispositivo dispensador a la superficie del globo de catéter que se va a recubrir.

7. Método de conformidad con la reivindicación 6, en que la transferencia de la solución de recubrimiento desde el dispositivo dispensador a la superficie del globo de catéter que se va a recubrir se efectua de acuerdo con el paso e) al arrastrar el dispositivo dispensador sobre la superficie del globo de catéter que se va a recubrir.

8. Método de conformidad con la reivindicación 6 o 7, en que se llenan específicamente solo los pliegues de un globo de catéter al arrastrar la gota sobre la abertura del pliegue.

9. Método de conformidad con una de las reivindicacione.

6. 8, en que la superficie del globo de catéter es humectada con un solvente antes del recubrimiento.

10. Método de conformidad con una de las reivindicacione.

6. 9, en que el dispositivo dispensador consiste de un material que no daña el globo de catéter.

11. Método de conformidad con una de las reivindicacione.

6. 10, en que todos los pliegues del globo de catéter se recubren o llenan en forma concomitante.

12. Método de conformidad con una de las reivindicacione.

6. 11, en que la superficie completa del globo de catéter se recubre en forma concomitante por una pluralidad de filamentos, tiras de cuero o una pieza de material textil o malla de filamentos.

FIGURA 1

FIGURA 2

FIGURA 3

FIGURA 4

FIGURA 5

solución de recubrimiento superficie del globo de cateter