Nuevos compuestos de benzodioxol-piperazina.

Compuestos de la fórmula (I)**Fórmula**

en la que:

n es el número 0,

1, 2 ó 3;

Y es -C(O)- o -S(O)2-;

R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, cicloalquilo, heterociclo-alquilo, arilo, heteroarilo, -NR7R8, -C(O)-NR7R8 o -S(O)2-R7; dichos alquilo, haloalquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres restos independientes R5; y dichos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres restos independientes R6;

R2, R3, R4 son con independencia hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi o haloalcoxi;

R5 es ciano, hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, dichos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres restos independientes R6;

R6 es halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, oxo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

R7, R8 son con independencia hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterociclo alquilalquilo, arilo, arilo sustituido por halógeno o heteroarilo;

las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos; y los análogos deuterados de los mismos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2012/052440.

Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.

Inventor/es: WICHMANN, JUERGEN, RODRIGUEZ SARMIENTO, ROSA MARIA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/36 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Compuestos que contienen grupos metilendioxifenilo, p. ej sesamina.
  • A61P25/18 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Antipsicóticos, es decir, neurolépticos; Medicamentos para el tratamiento de la esquizofrenia o de las fobias.
  • C07D317/66 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 317/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen dos átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Atomos de nitrógeno que no formen parte de un radical nitro.
  • C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D407/12 C07D […] › C07D 407/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 405/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D409/12 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D413/12 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

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Fragmento de la descripción:

Nuevos compuestos de benzodioxol-piperazina

La presente invención se refiere a moduladores duales de los receptores de 5-HT2A y D3, a su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización como medicamentos.

En particular, la presente Invención se refiere a compuestos de la fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

en la que R1, R2, R3, R4, n e Y tienen los significados aquí definidos y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen una gran afinidad y selectividad por los receptores no solo de la dopamina D3 sino también de la serotonina 5-HT2A y son eficaces, solos o en combinación con otros fármacos, para el tratamiento de trastornos psicóticos así como de otras enfermedades, por ejemplo la depresión y la ansiedad, la adicción a las drogas, los trastornos de hiperactividad con déficit de atención, la demencia y el desequilibrio de la memoria, al mismo tiempo llevan asociados menos efectos secundarios. Los trastornos psicóticos abarcan una gran variedad de enfermedades, que incluyen la esquizofrenia, los síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados a la esquizofrenia, los trastornos esquizoafectivos, la enfermedad bipolar, las manías, la depresión pslcótlca y otras psicosis que incluyen la paranoia y los delirios.

En concreto, la esquizofrenia se caracteriza por una sintomatología compleja que incluye síntomas positivos (es decir, delirios y alucinaciones) y síntomas negativos (es decir, anhedonía, fluencia y productividad restringidas del pensamiento y del habla). Además, ahora está bien reconocido que el trastorno cognitivo es la tercera categoría más importante del diagnóstico de la esquizofrenia, caracterizada por la pérdida de la memoria de trabajo así como por otras deficiencias. Otros síntomas incluyen la agresividad, la depresión y la ansiedad (Stahl, S.M., Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications, segunda edición, Cambridge University Press, Cambridge, GB, 2).

La dopamina, un importante neurotransmisor de la catecolamina, interviene en la regulación de un gran número de funciones, que incluyen la emoción, el conocimiento, las funciones motoras y el refuerzo positivo. Las actividades biológicas de la dopamina están mediadas por receptores asociados con la proteína G (GPCR) y en el ser humano se han identificado cinco receptores distintos de la dopamina D1-D5, de los que los receptores del tipo D2 (D2, D3 y D4) se unen a la proteína G llamada Gai. El receptor de la dopamina D3 se expresa en alto grado en el núcleo acumbente y se cree que modula el mecanismo mesolímbico que consiste en las proyecciones neuronales del área tegmental ventral, del hipocampo y de la amígdala hacia el núcleo acumbente, que se proyecta hacia las cortezas prefrontal y cingulada así como hacia diversos núcleos del tálamo. Se cree que el circuito límbico es importante para el comportamiento emocional y, por ello, se han propuesto los antagonistas del receptor de D3 para modular los síntomas psicóticos, como son las alucinaciones, los delirios y los trastornos del pensamiento (Joyce, J.N. y Millan M.J., Drug Discovery Today 1, pp. 917-25, 25). Se ha publicado además que los pacientes esquizofrénicos que no han tomado fármacos presentan niveles alterados de expresión del receptor de la D3 (Gurevich, E.V. y col., Arch. Gen. Psychiatry 54, 225-232, 1997) y liberación de dopamina (Laruelle, M., Presentación en el instituto de Investigaciones Internacionales Servier, convención de trabajo sobre la esquizofrenia: bases patológicas y mecanismos de la acción antipsicótica, Chicago, IL, 2), lo cual indica que una homeostasis alterada de la dopamina desempeña un papel importante en la etiología de los síntomas esquizofrénicos.

El neurotransmisor serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) interviene en diversos estados patológicos psiquiátricos, incluida la esquizofrenia (Kandel, E.R. y col. (coord.) Principies of Neural Science, 3a edición, Appleton & Lange, Norwalk, CT, 2). La intervención de la serotonina en trastornos psicóticos se ha sugerido a raíz de múltiples estudios, que incluyen el tratamiento de humanos con un fármaco psicotrópico, el ácido lisérgico (LSD; un agonista de la serotonina), que puede inducir síntomas de tipo esquizofrenia, por ejemplo alucinaciones (Lelkln, J.B. y col., Med. Toxicol. Adverse Drug Exp. 4, 324-35, 1989). Además se han detectado en pacientes esquizofrénicos una distribución cerebral alterada de los receptores de la serotonina así como un tono serotonérglco alterado (Harrlson, P.J., Br. J. Psychiatry supl. 38, 12-22, 1999).

En los mamíferos, la serotonlna despliega su actividad biológica a través de un grupo de 14 receptores GPCR de la 5-HT. El receptor de la 5-HT2A se expresa de forma muy predominante en el la corteza prefrontal y en niveles más bajos en los ganglios básales y el hipocampo del cerebro humano y está asociado de modo predominante con la proteína G llamada Gaq. Los estudios de nexo genético de un polimorfismo de la 5-HT2A con la esquizofrenia (Spurlock, G. y col., Mol. Psychiatry 3, 42-49, 1998), así como la capacidad de respuesta a los fármacos antlpsicóticos (Arranz, M.J. y col., Lancet 355, 1615-1616, 2), sugieren además un rol del receptor de la 5-HT2A tanto en el tratamiento como en la patología de la psicosis. Además, parece que la neurotransmisión dopaminérgica está regulada en modo aferente por el receptor de la 5-HT2A (Porras, G. y col., Neuropsychopharmacology 26, 311- 324, 22). En su conjunto, se han propuesto los antagonistas del receptor de la 5-HT2a como agentes idóneos para el tratamiento de trastornos asociados con sistemas dopamlnérglcos dlsfunclonales. Se ha reconocido además que el antagonismo con el receptor de la 5-HT2a es beneficioso para el tratamiento de la psicosis (de Angelis, L., Curr. Opin. Investlg. Drugs 3, 16-112, 22).

Además de los trastornos pslcóticos mencionados anteriormente, se ha publicado además que los receptores de la D3 y de la 5-HT2A están relacionados con otras psicosis, que Incluyen la paranoia y los delirios (Reavill, C. y col., JPET 294, 1154-1165, 2; Harrison, P.J., Br. J. Psychiatry supl. 38, 12-22, 1999), con la dependencia de las drogas y el abuso y la abstinencia (Vorel, S.R. y col., E.L., J. Neuroscl. 22, 9595-963, 22; Campos, A.C. y col., Soc. Neuroscl. Atetr. 322.8, 23; Ashby, C.R. y col., Synapse 48, 154-156, 23); con los trastornos de hiperactlvldad con déficit de atención (ADHD) (Retz, W. y col., J. Neural. transm. 11, 531-572, 23; Levitan, R.D. y col., J. Affectlve Dlsorder 71, 229-233, 22); así como con la ansiedad y la depresión (Reavill, C. y col., JPET 294, 1154-1165, 2; Drescher, K. y col., Am. Soc. Neurosci. 894-6, 22).

Actualmente, la medicación empleada para tratar la esquizofrenia, la manía bipolar y otras psicosis, incluye los fármacos antlpsicóticos, tanto los típicos (preferentemente D2/D3) o como más recientemente los atípicos, que despliegan una pollfarmacología que interacciona con múltiples receptores (p.ej., D-i, D2, D3, D4, 5-HT-ia, 5-HT2a, 5- HT2C, H-i, Mi, M2, M4i etc.) (Roth, B.L. y col., Nat. Rev. Drug Dlscov. 3, 353-359, 24). Estos antipsicóticos, aunque son relativamente eficaces (algunos pacientes presentan resistencia al tratamiento) para el tratamiento de los síntomas positivos de la esquizofrenia, son menos eficaces para tratar los síntomas negativos, las deficiencias cognitivas y la depresión y la ansiedad asociadas, todos ellos conducen a una reducción de la calidad de vida del paciente y a problemas socioeconómicos. Además, la aceptación por parte del cliente se somete a una dura prueba debido al predominio de los efectos secundarios, como son el aumento de peso, los síntomas extrapiramidales (EPS) y los efectos cardiovasculares (Lieberman J.A. y col., N. Engl. J. Med. 353, 129-1223, 25).

En la presente invención se describen compuestos de gran afinidad y selectividad mejorada para los receptores de D3 y 5-HT2A y se proponen para tratar las psicosis y otras enfermedades, ya que llevan asociados menos efectos secundarios. Los compuestos de la invención son moduladores duales de los receptores de la 5-HT2A y D3 y son selectivos para el receptor de la D2.

El tratamiento con fármacos antipsicóticos se complica con frecuencia debido a efectos secundarios serios de un amplio antagonismo de la D2, sobre todo el síndrome extraplramldal o parkinsoniano causado por el antagonismo de la proyección dopaminérgica de la sustancia negra al cuerpo estriado. El bloqueo del receptor de la D2 induce la catalepsla y se ha asociado con efectos negativos contra la actividad cognitiva. También el bloqueo preferente de los receptores de la D3 frente a... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuestos de la fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

en la que:

n es el número , 1, 2 ó 3;

Y es -C(O)- o -S()2-;

R1 es hidrógeno, halógeno ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, cicloalquilo, heterociclo-alquilo, arilo, heteroarilo, -NR7R®, -C()-NR7R8 o -S()2-R7; dichos alquilo, haloalquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres restos independientes R5; y dichos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres restos independientes R6;

R2, R3, R4 son con independencia hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi o haloalcoxi;

R5 es ciano, hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, dichos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres restos independientes R6;

R6 es halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, oxo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo;

R7, R8 son con independencia hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterociclo- alquilalquilo, arilo, arilo sustituido por halógeno o heteroarilo;

las sales y ásteres farmacéuticamente aceptables de los mismos; y los análogos deuterados de los mismos.

2. Compuestos de la fórmula (la) según la reivindicación 1

**(Ver fórmula)**

en la que n, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen los significados definidos en la reivindicación 1; y las sales y ásteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

3. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 2, en los que n es el número ó 1.

4. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en los que Y es -C(O)-.

5. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en los que Y es -S()2-.

6. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, en los que R1 es hidrógeno, halógeno, ciano,

alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -NR7R8 o-S()2-R7; dicho alquilo está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres restos independientes R5; y dichos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres restos independientes R , y en los que R , R6, R7 y R8 tienen los significados definidos en la reivindicación 1.

7. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, en los que R2, R3 y R4 son hidrógeno.

8. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7, en los que R5 es hidroxi o alcoxi.

9. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 8, en los que R6 es halógeno, ciano, alquilo, hidroxialquilo, hidroxi, alcoxi, oxo o heterocicloalquilo.

1. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9, en los que R7 y R8 se eligen con Independencia entre hidrógeno, alquilo y arllo sustituido por halógeno.

11. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-1, elegidos entre el grupo formado por:

trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]d¡oxol-4-¡l-p¡perazln-1-¡l)-et¡l]-ciclohexil}-acetamida; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-pi perazi n-1-¡l)-et¡l]-c¡clohexil}-3-metox¡-prop¡onam¡da; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-pi perazi n-1-¡l)-et¡l]-c¡clohexil}-2-[1,4]d¡oxan-2-¡l-acetam¡da; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-2-(S)-[1,4]dioxan-2-il-acetamida; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-2-(R)-[1,4]dioxan-2-il-acetamida; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]d¡oxol-4-il-pi perazi n-1-¡l)-et¡l]-c¡clohexil}-2-(tetrah¡dro-furan-2-¡l)-acetamida; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]d¡oxol-4-il-pi perazi n-1-¡l)-et¡l]-c¡clohexil}-propionam¡da; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]d¡oxol-4-il-pi perazi n-1-¡l)-et¡l]-c¡clohexil}-2-cicloprop¡l-acetam¡da; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]d¡oxol-4-il-pi perazi n-1-¡l)-et¡l]-ciclohexil}-2-metoxi-acetam¡da; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]d¡oxol-4-il-pi perazi n-1-¡l)-et¡l]-ciclohexil}-2-hidroxi-acetam¡da; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]d¡oxol-4-il-pi perazi n-1-¡l)-et¡l]-ciclohexil}-benzamida; trans-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-carbamato de metilo; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-2-(3-metil-isoxazol-5-ll)-acetamida; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]d¡oxol-4-il-pi perazi n-1-¡l)-et¡l]-ciclohexil}-2-ciano-acetamida; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]d¡oxol-4-il-pi perazi n-1-¡l)-et¡l]-ciclohexil}-2-(1-hidroxi-ciclohexil)-acetam¡da; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]d¡oxol-4-il-pi perazi n-1-¡l)-et¡l]-ciclohexil}-3,3,3-trifluor-propionamida; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]d¡oxol-4-il-pi perazi n-1-¡l)-et¡l]-ciclohexil}-isobutiramida; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]d¡oxol-4-il-pi perazi n-1-¡l)-et¡l]-ciclohexil}-3-metil-butiramida; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]d¡oxol-4-il-pi perazi n-1-¡l)-et¡l]-ciclohexil}-butiramida;

{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclo-hexil}-amida del ácido trans-2,2-difluor-ciclopropano-carboxílico; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]d¡oxol-4-il-piperaz¡n-1-¡l)-etil]-ciclohexil}-3-metoxi-butiramida; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]d¡oxol-4-il-pi perazi n-1-¡l)-etil]-ciclohexil}-2-oxetan-3-il-acetamida; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]d¡oxol-4-il-pi perazi n-1-¡l)-etil]-ciclohexil}-2-((1R,3R)-3-metoxi-ciclopentil)-acetam¡da; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]d¡oxol-4-il-pi perazi n-1-¡l)-etil]-ciclohexil}-2-hidroxi-2-metil-propionamida; trans-(S)-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-piperaz¡n-1-il)-etil]-ciclohex¡l}-2-metoxi-propionamida; trans-(R)-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-piperaz¡n-1-il)-etil]-ciclohex¡l}-2-metoxi-propionamida; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-pi perazi n-1-¡l)-etil]-ciclohexil}-3-h¡droxi-3-metil-butiramida; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-piperazin-1 -il)-etil]-c¡clohex¡l}-2-(1-hidroxi-ciclobut¡l)-acetam¡da;

{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-piperazin-1 -il)-etil]-ciclo-hexil}-amida del ácido trans-1-hidroxi-ciclopropano-carboxílico; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-pi perazi n-1 -il)-etil]-ciclohexil}-2-(S)-tetrahidro-piran-2-¡l-acetam¡da; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-pi perazi n-1 -il)-etil]-ciclohexil}-2-(R)-tetrahidro-piran-2-¡l-acetam¡da; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-pi perazi n-1 -il)-etil]-ciclohexil}-2-(S)-tetrahidro-piran-3-¡l-acetam¡da; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-pi perazi n-1 -il)-etil]-ciclohexil}-2-(R)-tetrahidro-piran-3-il-acetamida; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]d¡oxol-4-¡l-piperazin-1-il)-etil]-ciclohex¡l}-metanosulfonam¡da; y las sales y ásteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

12. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-1, elegidos entre el grupo formado por:

trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-piperazin-1 -il)-etil]-ciclohexil}-amida del ácido 1-hidroxi-ciclobutanocarboxíllco; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-piperazin-1 -il)-etil]-ciclohexil}-amida del ácido 1-hidroxi-ciclopentano-carboxíllco; trans-N{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-piperazin-1 -il)-etil]-c¡clohexil}-amida del ácido 1-hidroxi-ciclohexanocarboxíllco; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-p¡ perazi n-1 -¡l)-et¡l]-ciclohexil}-2-hidroxi-butiramida;

(R) -trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-piperazin-1 -¡l)-etil]-ciclohexil}-2-hidroxi-3-metil-butiramida;

(S) -trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-piperazin-1 -¡l)-etil]-ciclohexil}-2-hidroxi-3-metil-butiramida; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-piperazin-1 -il)-etil]-ciclohexil}-amida del ácido 1-metoxi-ciclohexanocarboxílico; (R)-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-piperazin-1 -il)-et¡l]-ciclohexil}-2-hidroxi-propionam¡da;

trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-piperazin-1 -il)-etil]-ciclohexil}-amida del ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-piperazin-1 -il)-etil]-ciclohexil}-amida del ácido tetrahidro-furano-2-carboxílico; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-p¡ perazi n-1 -il)-et¡l]-ciclohexil}~4-morfolin-4-¡l-benzamida; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-piperazin-1-¡l)-et¡l]-ciclohex¡l}-4-fluor-benzam¡da; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-p¡peraz¡n-1-¡l)-et¡l]-ciclohexil}-amida del ácido qulnollna-4-carboxílico; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-p¡ perazi n-1-¡l)-et¡l]-ciclohexil}-nicotinam¡da;

trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-p¡peraz¡n-1-¡l)-et¡l]-ciclohexil}-amida del ácido 2,3-d¡h¡dro-benzo[1,4]diox¡na-6- carboxílico;

trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-p¡peraz¡n-1-¡l)-et¡l]-ciclohexil}-amida del ácido cromano-3-carboxílico; 2-benzo[1,3]d¡oxol-5-il-trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]d¡oxol-4-il-piperazin-1-il)-et¡l]-c¡clohex¡l}-acetamida; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-p¡peraz¡n-1-¡l)-et¡l]-ciclohexil}-am¡da del ácido 1,1-d¡oxo-tetrah¡dro-1,6-t¡ofeno-3- carboxílico;

N-trans-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-p¡ perazi n-1-¡l)-et¡l]-ciclohexil}-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetam¡da; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-p¡peraz¡n-1-¡l)-et¡l]-ciclohexil}-am¡da del ácido ciclobutanocarboxílico; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-pi perazi n-1-¡l)-et¡l]-ciclohexil}-2-metanosulfon¡l-acetam¡da; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-pi perazi n-1-¡l)-et¡l]-ciclohexil}-2-(4-metox¡-c¡clohex¡l)-acetam¡da;

trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-piperazin-1 -il)-et¡l]-ciclohexil}-amida del ácido 1 -metil-piperidina-4-carboxílico; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-piperazin-1 -¡l)-et¡l]-ciclohexil}-amida del ácido 3-metil-oxetano-3-carboxíl¡co; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]d¡oxol-4-¡l-p¡peraz¡n-1-¡l)-et¡l]-c¡clohexil}-4-c¡ano-benzam¡da;

trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-piperazin-1 -il)-etil]-ciclohexil}-amida del ácido 3-cloro-ciclobutanocarboxílico; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-piperazin-1 -il)-etil]-ciclohexil}-2-(4-metil-piperazin-1 -il)-acetamida; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-piperazln-1 -il)-etil]-ciclohexil}-amida del ácido 1-metoxi-ciclopropanocarboxíllco; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]d¡oxol-4-¡l-p¡peraz¡n-1-¡l)-et¡l]-c¡clohex¡l}-2-metoxi-2-met¡l-prop¡onam¡da; R-trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]d¡oxol-4-¡l-p¡peraz¡n-1-¡l)-et¡l]-c¡clohex¡l}-2-metox¡-3-metil-but¡ram¡da; (S)-trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-piperaz¡n-1 -il)-etil]-ciclohexil}-2-metoxi-3-metil-buti ramida; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-piperazin-1 -il)-etil]-ciclohexil}-amida del ácido 2,2,2-trifluor-etanosulfónlco; N-trans{4-[2-(4-benzo[1,3]d¡oxol-4-¡l-p¡peraz¡n-1-¡l)-etil]-c¡clohex¡l}-bencenosulfonam¡da; N-trans-{4-[2-(4-benzo[1,3]d¡oxol-4-¡l-p¡peraz¡n-1-¡l)-et¡l]-c¡clohexil}-4-fluor-bencenosulfonam¡da; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-piperazin-1 -il)-etil]-ciclohexil}-amida del ácido 1-metil-1H-¡m¡dazol-4-sulfón¡co; N-trans-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-piperazin-1 -il)-etil]-ciclohexil}-2,2,2-trifluor-acetamida; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-ll-p¡perazin-1 -il)-etil]-ciclohexil}-amida del ácido 2,3-dihidro-indol-1 -carboxílico; N-trans-3-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-piperazin-1 -ll)-etil]-ciclohexil}-1,1 -dimetil-urea;

N-trans-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-p¡perazin-1 -il)-etil]-ciclohexil}-2-fluor-acetamida;

N-trans-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-p¡perazin-1 -il)-etil]-ciclohexil}-2-(3-hidroximetil-ciclobut¡l)-acetamida;

N-trans-1 {4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-pi perazi n-1 -il)-etil]-ciclohexil}-3-(4-cloro-fenil)-urea;

N-trans-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-piperazin-1 -il)-etil]-ciclohexil}-N, N-dimetil-sulfamida; trans-N-{4-[2-(4-benzo[1,3]dioxol-4-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-amida del ácido morfolina-4-sulfónico; trans-N-{4-[2-(4-benzo(2,2-D2)-[1,3]dioxol-4-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-2-(S)-[1,4]dioxan-2-il-acetamida;

N-trans {4-[2-(4-benzo(2,2-D2)[1,3]dioxol-4-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-2-metoxi-acetamida;

N-trans {4-[2-(4-benzo(2,2-D2)[1,3]dioxol-4-il-piperazin-1 -il)-etil]-ciclohexil}-isobutiramida;

N-trans {4-[2-(4-benzo(2,2-D2)-[1,3]dioxol-4-il-pi perazi n-1 -il)-etil]-ciclohexil}-2-hidroxi-2-metil-propionamida;

R- N-trans {4-[2-(4-benzo(2,2-D2)-[1,3]dioxol-4-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-2-metoxipropanamida; y las sales y ásteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

13. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -12 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

14. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para el uso como medicamento.

15. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 12 para el tratamiento o la prevención de trastornos psicóticos, depresión, ansiedad, adicción a las drogas, trastornos de hiperactividad con déficit de atención, demencia y desequilibrio de la memoria, dichos trastornos psicóticos incluyen la esquizofrenia, los síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados a la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, trastorno bipolar, manías, depresión psicótica y otras psicosis, incluida la paranoia y los delirios.


 

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