Nuevo compuesto y uso médico del mismo.

Ácido (2S)-2-Amino-3-(3,4-bis((2-(benzoiloxi)-2-metilpropanoil)oxi)fenil)propanoico, una sal del mismo, o un solvato del mismo.

Nuevo compuesto y uso médico del mismo Campo técnico

La presente invención se refiere a un ácido (2S)-2-amino-3-(3,4-bis((2-(benzoiloxi)-2-etilpropanoil)oxi)fenil)- propanoico, una sal del mismo, o un solvato del mismo, y sus formas cristalinas, que es útil para la prevención y/o tratamiento de enfermedad de Parkinson y/o síndrome de Parkinson.

Antecedentes de técnica

La enfermedad de Parkinson es una de las enfermedades neurodegenerativas representativos en la edad avanzada causadas por la degeneración o pérdida de neuronas de dopamina y se denomina como una enfermedad especificada (enfermedad intratable). La prevalencia de la enfermedad de Parkinson se considera que es de 1 a 3 personas por cada 1. habitantes, y los síntomas clínicos se pueden dividir aproximadamente en los síntomas motores y síntomas no motores. Como los síntomas motores, se observan síntomas extrapiramidales, tales como temblores, aquinesia, rigidez e inestabilidad postural, y entre estos, tres síntomas: temblores, aquinesia, rigidez y se conocen como tres principales rasgos característicos de la enfermedad de Parkinson.

Por otro lado, como síntomas no motores, por ejemplo, se desarrollan síntomas gastrointestinales tales como estreñimiento y babeo, síntomas nerviosos autónomo tales como hipotensión ortostática, hipotensión posprandial, hiperhidrosis, piel grasa, trastornos de la micción, y disfunción eréctil, o síntomas psiquiátricos tales como la apatía, anhedonia, síntomas depresivos, ansiedad y alucinaciones visuales. Además, a menudo es el caso que los pacientes con la enfermedad de Parkinson también desarrollan un deterioro cognitivo como la demencia.

Además, se sabe que hay algunos casos donde los síntomas similares a los de la enfermedad de Parkinson son causados por enfermedades tales como trastornos cerebrovasculares, tumores cerebrales, y encefalitis, o los efectos secundarios de los fármacos, intoxicación, etc. distintas de la enfermedad de Parkinson. Esos síntomas que causan secundariamente similares a los de la enfermedad de Parkinson se denominan colectivamente parkinsonismo sintomático, y el parkinsonismo sintomático y parkinsonismo primario tal como la enfermedad de Parkinson se denominan colectivamente síndrome de Parkinson en algunos casos.

Como medio representativo del tratamiento de la enfermedad de Parkinson y/o síndrome de Parkinson, se ha llevado a cabo la terapia de reemplazo de dopamina. Levodopa (L-DOPA o L-3,4-dihidroxifenilalanina), que es uno de los medicamentos para utilizar en la terapia de reemplazo de dopamina, es un fármaco desarrollado a finales de la década de 196, pero aún se ha usado en la actualidad como un fármaco de primera elección en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Sin embargo, la levodopa tiene problemas farmacocinéticos y también es uno de los fármacos cuya concentración sanguínea es difícil de controlar alrededor de una concentración sanguínea efectiva. Cuando se administra levodopa por vía oral, la levodopa es absorbida rápidamente por un transportador de aminoácidos presente en el intestino delgado superior. La concentración en sangre de levodopa alcanza un valor máximo a aproximadamente 3 minutos a 2 horas después de la administración oral, y la vida media de la levodopa en la sangre es de aproximadamente 1 hora, lo que es muy corto. Además, la absorción de levodopa es susceptible al tiempo de permanencia gástrica, la acidez del ácido gástrico, etc., y por lo tanto no es estable.

Entonces, el 95% o más de la levodopa absorbida se metaboliza mediante una L-aminoácido descarboxilasa aromática (AADC) en órganos distintos del sistema nervioso central (en particular en el hígado) y se convierte rápidamente en dopamina. Debido a que la dopamina no puede atravesar la barrera hematoencefálica, la dopamina producida en órganos distintos del sistema nervioso central no entra en el cerebro. Por lo tanto, se considera que el porcentaje de levodopa que se distribuye en el sistema nervioso central y puede exhibir su eficacia con respecto a la levodopa absorbida es menor 1%.

Como se ha descrito anteriormente, debido a que la levodopa tiene problemas farmacocinéticos y que la absorción de levodopa es irregular, el tiempo de retención sanguíneo de de la levodopa es corto, y el porcentaje de levodopa que entra en el sistema nervioso central (índice de absorción en el cerebro) es bajo, se requiere que la levodopa sea tomada 3 veces o más por día, y algunos pacientes necesitan tomar levodopa tanto como 12 veces por día.

Por otra parte, la levodopa también tiene el problema de que la eficacia del fármaco se pierde gradualmente cuando han pasado varios años desde el inicio del tratamiento. Esto es porque a medida que la enfermedad progresa, disminuye la capacidad para almacenar dopamina en el cerebro de modo que se reduce el intervalo (intervalo terapéutico) de la concentración sanguínea de levodopa, en el que se obtiene un efecto terapéutico apropiado. Debido a esta propiedad no deseada, incluso si se obtiene un efecto terapéutico tomando levodopa tres veces por día en un paciente en la actualidad, después de varios años, el paciente tendrá que tomar levodopa más de tres veces por día.

Debido a que el problema de que la levodopa "requiere gran número de dosis" ha sido reconocido desde hace

mucho tiempo, a fin de superar el problema y obtener incluso un efecto terapéutico ligeramente superior sobre la enfermedad de Parkinson y/o el síndrome de Parkinson, en el pasado se contempló un procedimiento para administrar levodopa a una dosis alta, o un procedimiento para inhibir la L-aminoácido descarboxilasa aromática en los tejidos periféricos. En cuanto a la inhibición de la L-aminoácido descarboxilasa aromática en los tejidos periféricos, se ha desarrollado un inhibidor de la enzima (DCI: un inhibidor de la dopa decarboxilasa), y una preparación obtenida mediante la adición de un DCI a la levodopa (una preparación combinada de levodopa/DCI) se utiliza clínicamente en la actualidad. Con respecto a la preparación combinada de levodopa/DCI, el índice de captación cerebral de levodopa ha sido mejorado en comparación con el caso en el que sólo se toma levodopa, y la dosis de levodopa se reduce aproximadamente a una quinta parte. Sin embargo, la vida media de la levodopa en la sangre no cambia y es todavía aproximadamente 1 hora o similares, incluso si se añade un DCI, y por lo tanto, desde el punto de vista de mantener la concentración en sangre de la levodopa, no se ha desarrollado nada.

Por otra parte, con respecto a la administración de levodopa a una dosis alta, desde el punto de vista de los efectos secundarios, la implementación no es práctica. El intervalo efectivo de la concentración en sangre de la levodopa es estrecho y también está cerca del intervalo tóxico. En un caso en el que se intentó un tratamiento mediante la administración real de levodopa en forma continua a una dosis cerca del límite superior de la concentración sanguínea efectiva o que supera ligeramente el límite, se produjeron efectos secundarios tales como síntomas gástricos, hipotensión ortostática y palpitaciones en la etapa inicial del tratamiento, y después de 2 a 3 meses desde el inicio del tratamiento, se desarrollaron disquinesia y efectos secundarios serios en el sistema nervioso central tales como síntomas psiquiátricos. Entre los pacientes que requieren la levodopa, hay no pocos pacientes que no pueden tomar la levodopa a una dosis suficiente debido a estos efectos secundarios.

El problema de que la levodopa requiere "gran número de dosis" no se mejora incluso mediante el uso de levodopa y un inhibidor del metabolismo de la levodopa en combinación o mediante el cambio de la vía administración de levodopa misma.

Además, los efectos secundarios tales como la disquinesia desarrollados por la exposición frecuente a la levodopa a una concentración que excede a la concentración sanguínea efectiva también son problemas que se ha deseado resolver para pacientes que requieren levodopa.

A la luz de estas circunstancias, hasta ahora se han informado muchos profármacos de levodopa misma para resolver los problemas atribuidos a la cinética sanguínea de la levodopa tal como "gran número de dosis" y "la incidencia de efectos secundarios debido a la dosificación frecuente.

Los ejemplos de los profármacos de la levodopa incluyen los siguientes compuestos:

un conjugado de levodopa y GAGA representado por la fórmula general (A) descrita en el documento WO 29/11616:

OR4A NHR1a

(A)

(en la que R1A a R3A cada uno de modo independiente representa un átomo de hidrógeno, un 4-aminobutirilo, o grupo butirilo; y R4A representa un átomo de... [Seguir leyendo]

1. Ácido (2S)-2-Amino-3-(3,4-bis((2-(benzoiloxi)-2-metilpropanoil)oxi)fenil)propanoico, una sal del mismo, o un solvato del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es ácido (2S)-2-amino-3-(3,4-bis((2-(benzoiloxi)-2-

metilpropanoil)oxi)fenil)propanoico, tosilato del ácido (2S)-2-amino-3-(3,4-bis((2-(benzoiloxi)-2-metilpropanoil)oxi)- fenil)propanoico, o clorhidrato del ácido (2S)-2-amino-3-(3,4-bis((2-(benzoiloxi)-2-metilpropanoil)oxi)fenil)propanoico.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que es ácido (2S)-2-amino-3-(3,4-bis((2-(benzoiloxi)-2- metilpropanoil) oxi)fenil)propanoico.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, que tiene un punto de fusión de 177, °C a 181,9 °C.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, que tiene al menos picos en 2 de 4,3, 7,21, 9,98, 1,72, 17,93, y 25 19,2 grados en un espectro de difracción de rayos X en polvo.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, que tiene picos en 2 de 4,3, 7,21, 9,98, 1,72, 11,93, 12,9, 13,48, 14,65, 15,23, 15,99, 16,56, 17,23, 17,93, 19,2, 2,88, 21,66, 22,36, 22,5, y 24,58 grados en un espectro de difracción de rayos X en polvo.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, que tiene un pico exotérmico en 148,7 °C y también tiene un pico endotérmicos en 184,7 °C, 194,7 °C, y 2,3 °C en calorimetría diferencial de barrido.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, que tiene un punto de fusión de 174,7 °C a 179, °C.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, que tiene al menos un pico 2 de 4,62 grados en un espectro de difracción de rayos X en polvo.

1. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, que tiene picos en 2 de 4,62, 8,4, 9,54, 12,8, 15,38, y 18,16 grados en un espectro de difracción de rayos X en polvo.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, que tiene un pico exotérmico en 183,3 °C y también tiene un pico endotérmicos en 192,2 y 2,8 °C en calorimetría diferencial de barrido.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que es tosilato de ácido (2S)-2-amino-3-(3,4-bis((2-(benzoiloxi)- 2-metilpropanoil)oxi)fenil)propanoico cristalino.

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, que tiene un punto de fusión de 132, a 136, °C.

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, que tiene al menos picos en 2 de 1,97, 11,58, 14,83, 16,36, 16,7, 19,42, 2,58, y 21,69 grados en un espectro de difracción de rayos X en polvo.

15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, que tiene picos en 2 de 5,15, 6,97, 7,46, 1,97, 11,58, 13,74, 14,83, 15,2, 16,1, 16,36, 16,7, 17,35, 18,3, 18,83, 19,42, 19,95, 2,58, 21,69, 22,63, 22,84, y 24, grados en un espectro de difracción de rayos X en polvo.

[Reivindicación, 16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, que tiene un pico endotérmico a 135,95 °C en calorimetría diferencial de barrido.

17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, que tiene un punto de fusión de 132,3 °C a 135,3 °C.

18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, que tiene al menos picos en 2 de 1,1, 11,88, 13,87, 15,1, 15,87, 16,7, 17,81, 18,65, 19,17, y 22,11 grados en un espectro de difracción de rayos X en polvo.

19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, que tiene picos en 2 de 4,4, 5,4, 5,54, 6,11, 6,6, 7,96, 8,62, 1,1, 1,32, 11,88, 12,88, 13,87, 15,1, 15,87, 16,7, 16,74, 17,17, 17,81, 18,65, 19,17, 19,72, 2,27, 2,93, 21,67, 22,11, 22,56, 23,11, 23,47, y 24,21 grados en un espectro de difracción de rayos X en polvo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, que tiene un pico endotérmico a 134,54 en calorimetría diferencial de barrido.

21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que es clorhidrato de ácido (2S)-2-amino-3-(3,4-bis((2- (benzoiloxi)-2-metilpropanoil)oxi)fenil)propanoico amorfo.

22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, que tiene un punto de fusión de 112, °C a 117, °C.

23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, que tiene un pico endotérmico a 82,83 en calorimetría diferencial de barrido.

24. Una composición farmacéutica que comprende ácido (2S)-2-amino-3-(3,4-bis((2-(benzoiloxi)-2- metilpropanoil)oxi)fenil)propanoico, una sal del mismo, o un solvato del mismo.

25. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 24, para usar en la prevención y/o tratamiento de la enfermedad de Parklnson y/o síndrome de Parkinson.

26. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 24, que comprende una combinación de ácido

(2S)-2-amino-3-(3,4-bis((2-(benzoiloxi)-2-metilpropanoil)oxi)fenil)propanoico, una sal del mismo, o un solvato del mismo, y un inhibidor de L-aminoácido decarboxilasa aromática, y/o un inhibidor de catecol-O-metiltransferasa.

27. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 26, en la que el inhibidor de L-aminoácido decarboxilasa aromática es hidrato de carbidopa o clorhidrato de benserazida.

28. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 26, en la que el inhibidor de catecol-O-

metiltransferasa es entacapona, tolcapona, nitecapona, BIA-3-22, o CGP-2814.

29. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, que es una preparación de combinación.

3. Ácido (2S)-2-amino-3-(3,4-bis((2-(benzoiloxi)-2-metilpropanoil)oxi)fenil)propanoico, una sal del mismo, o un 15 solvato del mismo para usar en la prevención y/o tratamiento de la enfermedad de Parkinson y/o síndrome de

Parkinson.

31. Ácido (2S)-2-amino-3-(3,4-bis((2-(benzoiloxi)-2-metilpropanoil)oxi)fenil)propanoico, una sal del mismo, o un solvato del mismo para usar de acuerdo con la reivindicación 3, en combinación con un inhibidor de L-aminoácido decarboxilasa aromática y/o un inhibidor de catecol-O-metiltransferasa, por administración simultánea o secuencial.