Nuevo compuesto cíclico que tiene grupo pirimidinilalquiltio.

Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1) o una sal del mismo:

**Fórmula**

en la que en la fórmula general (1),

el anillo X representa:**Fórmula**

R1 representa un grupo fenilo, un grupo 3-clorofenilo, un grupo 4-clorofenilo, un grupo 4-metoxifenilo, un grupo 4- trifluorometoxifenilo, un grupo 4-n-propilfenilo, un grupo 3-isopropilfenilo, un grupo 4-terc-butilfenilo, un grupo 3- trifluorometilfenilo, un grupo 5-cloro-2,4-dimetoxifenilo, un grupo 3,5-dimetilfenilo, un grupo indan-5-ilo, un grupo 1H- indazol-6-ilo, un grupo quinolin-6-ilo o un grupo isoquinolin-3-ilo;

R2 representa un átomo de hidrógeno;

R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un grupo metilamino, un grupo n-butilamino, un grupo dimetilamino, un grupo 2-hidroxietilamino, un grupo 2-etoxietilamino, un grupo 1-feniletilamino, un grupo 2- morfolinoetilamino, un grupo ciclopropilamino, un grupo ciclobutilamino, un grupo 4-hidroxiciclohexilamino, un grupo acetilamino, un grupo diacetilamino, un grupo metiltio, un grupo morfolino, un grupo piperazinilo, un grupo 4- metilpiperazinilo o un grupo 4-(2-hidroxietil)piperazinilo;

A1 representa un átomo de azufre; y

A2 representa un grupo metileno.

Nuevo compuesto cíclico que tiene grupo pirimidinilalquiltio.

5 La presente invención se refiere a un nuevo compuesto cíclico que tiene un grupo pirimidinilalquiltio o una sal del mismo útil como fármaco. Dicho compuesto es útil como un agente terapéutico para una enfermedad asociada con la angiogénesis, en particular como un agente terapéutico para el cáncer, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, oclusión venosa retiniana, angiopatía coroidea polipoide, edema macular diabético, psoriasis vulgar, aterosclerosis o similares.

La angiogénesis es un fenómeno en el que se forma una nueva red vascular a partir de un vaso sanguíneo existente y se observa principalmente en un microvaso. La angiogénesis es originariamente un fenómeno fisiológico y es esencial para la formación de vasos sanguíneos en la embriogénesis, pero habitualmente sólo se observa en un sitio limitado tal como el endometrio o el folículo, o en un periodo limitado tal como un proceso de cicatrización de heridas 15 en adultos. Sin embargo, se observa angiogénesis patológica en una enfermedad tal como el cáncer, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, oclusión venosa retiniana, angiopatía coroidea polipoide, edema macular diabético, psoriasis vulgar o aterosclerosis, y se relaciona estrechamente con la evolución de afecciones patológicas de estas enfermedades. Se considera que la angiogénesis está regulada por el equilibrio entre su factor promotor y su factor inhibidor, y la angiogénesis es 20 causada por la alteración del equilibrio (véase, Molecular Medicine vol. 35, número especial, "Molecular Mechanism of Symptoms and Pathologic conditions", Nakayama Shoten, 73-74 (1998), y Protein, Nucleic Acid, Enzyme, número extra, "The Most Advanced Development of New Drugs", Kyoritsu 30 Shuppan, 1182-1187 (2000)).

Un factor de crecimiento endotelial vascular (abreviado en lo sucesivo como "VEGF") es un factor que actúa 25 específicamente sobre un receptor (Flt-1, KDR/Flk-1 o similares) presente en la superficie de las células endoteliales vasculares, para así promover la proliferación y migración de las células endoteliales vasculares, la construcción de una red de vasos capilares debida a vasculogénesis, y tiene una función muy importante en la incidencia de la angiogénesis. Por consiguiente, se han presentado muchos informes sobre intentos de tratar una enfermedad asociada con la angiogénesis, mediante la inhibición del VEGF para controlar la incidencia de la angiogénesis. Los 30 ejemplos de fármacos para usar en el tratamiento incluyen derivados de 2-¡ndol¡nona (véase el documento WO 98/50356), derivados de ftalazina (véase el documento WO 98/35958), derivados de quinazolina (véase el documento WO 97/30035), derivados de amida del ácido antranílico (véase el documento WO 00/27819), derivados de ácido 2-aminonicotínico (véase el documento WO 01/55114), derivados de 4-piridilalquiltio (véase el documento WO 04/078723) y similares.

Sin embargo, no existe ninguna descripción de compuestos cíclicos que tengan un grupo pirimidinilalquiltio en estas publicaciones de patentes.

Por otra parte, se describen compuestos cíclicos que tienen un grupo pirimidinilalquiltio en el documento WO 40 03/016306. Esta publicación de patente se refiere a derivados de pirlmldina que tienen una actividad inhibidora del VIH, sin embargo, esta publicación de patente solo describe enormes combinaciones de estructuras químicas y no describe específicamente compuestos cíclicos que tengan un grupo pirimidinilalquiltio de acuerdo con la presente invención en absoluto.

45 El documento WO 2004/005279 Adescribe compuestos seleccionados que son eficaces para la profilaxis y tratamiento de enfermedades, tales como enfermedades mediadas por angiogénesis.

El documento WO 02/066470 Adescribe compuestos heterocíclicos seleccionados que son eficaces para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades, tales como enfermedades mediadas por angiogénesis.

El documento WO 03/007930 A2 describe un procedimiento para inhibir la actividad de agrecanasa, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un ácido hidroxámico sulfonílico aromático o heteroaromático, o un derivado del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del ácido hidroxámico o derivado, a un animal hospedante.

El documento WO 03/007954 A2 describe compuestos de ácido hidroxámico sulfonílicos aromáticos y sales de los mismos que, entre otras cosas, inhiben la actividad de metaloproteasa de la matriz (MMP) y/o la actividad de agrecanasa.

60 El documento WO 2005/085201 A1 describe nuevos compuestos cíclicos que tienen un grupo 4-piridilalquiltio con un grupo amino no sustituido introducido en el mismo o una sal de los mismos, que son útiles como medicamento.

Es un objeto muy interesante estudiar la síntesis de nuevos compuestos cíclicos que tengan un grupo

pirimidinilalquiltio y encontrar acciones farmacológicas de los compuestos.

Los autores de la presente invención han estudiado la síntesis de compuestos cíclicos que tienen un grupo pirimidinilalquiltio y han conseguido producir un gran número de compuestos nuevos.

Además, estudiaron ampliamente acciones farmacológicas de estos compuestos, y encontraron que estos compuestos tienen un efecto antiangiogénico, y son útiles como un agente terapéutico para una enfermedad asociada con la angiogénesis, en particular como un agente terapéutico para el cáncer, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, oclusión venosa 10 retiniana, angiopatía conoidea polipoide, edema macular diabético, psoriasis vulgar, aterosclerosis o similares, y así completaron la presente invención.

La presente invención proporciona un nuevo compuesto cíclico que tiene un grupo pirimidinilalquiltio o una sal del mismo útil como fármaco. El nuevo compuesto cíclico de acuerdo con la presente invención tiene un excelente 15 efecto antiangiogénico, y es útil como agente terapéutico para una enfermedad asociada con la angiogénesis, por ejemplo, cáncer, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, oclusión venosa retiniana, angiopatía conoidea polipoide, edema macular diabético, psoriasis vulgar, aterosclerosis o similares.

20 La presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo (en lo sucesivo denominado "el compuesto de la presente invención" salvo que se especifique otra cosa), y a una composición farmacéutica que contiene el compuesto de la presente invención. Para describir un uso farmacéutico del compuesto de la presente invención más específicamente, se refiere a un agente terapéutico para una enfermedad asociada con la angiogénesis, que contiene el compuesto de la presente invención como un principio 25 activo, y por ejemplo, se refiere a un agente terapéutico para el cáncer, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, oclusión venosa retiniana, angiopatía coroidea polipoide, edema macular diabético, psoriasis vulgar, aterosclerosis o similares.

35 R1 representa un grupo fenilo, un grupo 3-clorofenilo, un grupo 4-clorofenilo, un grupo 4-metoxifenilo, un grupo 4- trifluorometoxifenilo, un grupo 4-n-propilfenilo, un grupo 3-isopropilfenilo, un grupo 4-terc-butilfenilo, un grupo 3- trifluorometilfenilo, un grupo 5-cloro-2,4-dimetoxifenilo, un grupo 3,5-dimetilfenilo, un grupo indan-5-ilo, un grupo 1H- indazol-6-ilo, un grupo quinolin-6-ilo o un grupo isoquinolin-3-ilo;

40 R2 representa un átomo de hidrógeno;

R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un grupo metilamino, un grupo n-butilamino, un grupo dimetilamino, un grupo 2-hidroxietilamino, un grupo 2-etoxietilamino, un grupo 1-feniletilamino, un grupo 2- morfolinetilamino, un grupo ciclopropilamino, un grupo ciclobutilamino, un grupo 4-hidroxiciclohexilamino, un grupo 45 acetilamino, un grupo diacetilamino, un grupo metiltio, un grupo morfolino, un grupo piperazinilo, un grupo 4- metilpiperazinilo o un grupo 4-(2-hidroxietil)piperazinilo;

A1 representa un átomo de azufre; y A2 representa un grupo metileno.

5 En lo sucesivo se aplicará la misma definición.

Los respectivos átomos y grupos usados en las reivindicaciones y memoria descriptiva tienen los siguientes significados a lo largo de las reivindicaciones y memoria descriptiva.

10 El "átomo de halógeno" se refiere... [Seguir leyendo]

1.

Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1) o una sal del mismo:

O

(1)

en la que en la fórmula general (1), el anillo X representa:

O

N

R1 representa un grupo fenllo, un grupo 3-clorofenllo, un grupo 4-clorofenilo, un grupo 4-metoxifenilo, un grupo 4- trifluorometoxifemlo, un grupo 4-n-propllfenllo, un grupo 3-¡sopropilfenilo, un grupo 4-terc-butilfenilo, un grupo 3- trifluorometilfen¡lo, un grupo 5-cloro-2,4-dlmetoxlfen¡lo, un grupo 3,5-dimetilfenilo, un grupo ¡ndan-5-ilo, un grupo 1H- 15 indazol-6-ilo, un grupo quinolin-6-ilo o un grupo isoquinolin-3-ilo;

R2 representa un átomo de hidrógeno;

R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un grupo metilamino, un grupo n-butilamino, un grupo 20 dimetilamino, un grupo 2-hidroxietilamino, un grupo 2-etoxietilamino, un grupo 1-feniletilamino, un grupo 2- morfolinoetilamino, un grupo ciclopropilamino, un grupo ciclobutilamino, un grupo 4-hidroxiciclohexilamino, un grupo acetilamino, un grupo diacetilamino, un grupo metiltio, un grupo morfolino, un grupo piperazinilo, un grupo 4- metilpiperazinilo o un grupo 4-(2-hidroxietil)piperazinilo;

25 A1 representa un átomo de azufre; y

A2 representa un grupo metileno.

2. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en

2-(2-Aminopirimidin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-d¡met¡lfen¡l)p¡rid¡na-3-carboxam¡da 2-(2-Aminopirimidin-4-ilmetiltio)-N-(4-clorofenil)p¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 2-(2-Aminopirimidin-4-ilmetilt¡o)-N-(4-tr¡fluorometoxifen¡l)p¡r¡d¡na-3-carboxamida 2-(2-Aminopirimidin-4-ilmetiltio)-N-(3-isopropilfenil)piridina-3-carboxamida 35 2-(2-Aminopirimidin-4-ilmetiltio)-N-(quinolin-6-il)piridina-3-carboxamida 2-(2-Aminopirimidin-4-ilmetiltio)-N-(isoquinolin-3-il)piridina-3-carboxamida 2-(2-Aminopirimidin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)benzamida

2- (2-Aminopirimidin-4-ilmetiltio)-N-(4-clorofenil)benzamida

3- (2-Aminopirimidin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)tiofeno-2-carboxamida 40 N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(pirimidin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida

N-(4-Clorofenil)-2-(pirimidin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(2-metiltiopirimidin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida N-(3,5-Dimetilfenil)-2-(2-metilaminopirimidin-4-ilmetiltio)piridina-3-carboxamida 2-(2-Dimetilaminopirimidin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)piridina-3-carboxamida 45 2-(2-Acetilaminopirimidin-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)piridina-3-carboxamida 2-(2-Acetilaminopirimidin-4-ilmetiltio)-N-(4-clorofenil)piridina-3-carboxamida 2-(2-Acet¡lam¡nop¡r¡mid¡n-4-ilmetiltio)-N-(4-trifluorometoxifenil)piridina-3-carboxamida

2-(2-Acetilam¡nop¡r¡m¡din-4-¡lmetiltio)-N-(¡ndan-5-il)piridina-3-carboxamida 2-(2-D¡acet¡lam¡nop¡r¡m¡d¡n-4-¡lmet¡lt¡o)-N-(3,5-d¡met¡lfen¡l)p¡r¡dina-3-carboxam¡da 2-(2-C¡cloprop¡lam¡nop¡r¡m¡d¡n-4-¡lmet¡lt¡o)-N-(3,5-d¡met¡lfen¡l)p¡r¡dina-3-carboxam¡da N-(4-Clorofen¡l)-2-(2-morfol¡nop¡r¡m¡d¡n-4-¡lmet¡ltio)p¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 5 2-(2-Morfol¡nop¡r¡m¡d¡n-4-¡lmet¡lt¡o)-N-(4-trifluorometox¡fen¡l)p¡r¡d¡na-3-carboxam¡da N-(3,5-D¡met¡lfen¡l)-2-(2-morfol¡nop¡r¡m¡d¡n-4-¡lmetilt¡o)p¡r¡d¡na-3-carboxam¡da N-(4-Clorofen¡l)-2-(2-c¡cloprop¡lam¡nop¡r¡m¡d¡n-4-¡lmet¡ltio)p¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 2-(2-C¡cloprop¡lam¡nop¡r¡m¡d¡n-4-¡lmet¡lt¡o)-N-(4-trifluorometox¡fen¡l)p¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 2-(2-C¡cloprop¡lam¡nopir¡m¡din-4-ilmetilt¡o)-N-(3-trifluoromet¡lfenil)p¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 10 2-(2-n-Butilam¡nopirimid¡n-4-ilmetiltio)-N-(3,5-dimetilfenil)piridina-3-carboxamida

2-[2-(4-Acet¡lpiperazin-1 -M)pirim¡d¡n-4-¡lmetiltio]-N-(3,5-dimet¡lfenil)pir¡dina-3-carboxam¡da N-(3,5-Dimetilfenil)-2-[2-(2-hidrox¡etil)aminopirimidin-4-ilmet¡lt¡o]p¡ridina-3-carboxamida 2-[2-(2-Etox¡et¡l)am¡nop¡r¡m¡d¡n-4-¡lmet¡ltio]-N-(4-tr¡fluorometox¡fen¡l)p¡r¡d¡na-3-carboxam¡da N-(4-Clorofen¡l)-2-(p¡r¡mid¡n-4-¡lmet¡lt¡o)p¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 15 N-(3,5-Dimetilfenil)-2-[2-(4-(2-hidrox¡etil)piperazin-1 -il)pirim¡din-4-¡lmetilt¡o]pir¡dina-3-carboxamida N-(3,5-Dimetilfenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-ilmetilt¡o]p¡ridina-3-carboxamida 2-[2-(Piperazin-1 -il)pirimidin-4-¡lmetiltio]-N-(3-trifluorofenil)p¡ridina-3-carboxamida 2-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-4-¡lmet¡lt¡o)-N-(3-met¡lfenil)p¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 2-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-4-¡lmet¡lt¡o)-N-(4'-metoxifenet¡l)p¡r¡d¡na-3-carboxam¡da 20 [2-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-4-¡lmet¡lt¡o)pir¡d¡n-3-¡l]morfol¡nometanona [2-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-4-¡lmet¡lt¡o)fenil]morfol¡nometanona 2-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-4-¡lmet¡lt¡o)-N-(4'-metoxifenet¡l)benzam¡da [3-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-4-¡lmet¡ltio)t¡ofen-2-¡l]morfol¡nometanona

2-[2-(4-Acetilpiperazin-1 -M)pirimidin-4-ilmetiltio]-N-(3,5-d¡met¡lfenil)-piridina-3-carboxamida 25 2-[2-(4-Acet¡lpiperazin-1 -il)pirimidin-4-ilmetiltio]-N-(4-clorofen¡l)-piridina-3-carboxam¡da

2-[2-(4-Acet¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡lmet¡lt¡o]-N-(4-tr¡fluorometoxi-fenil)piridina-3-carboxam¡da o una sal del mismo.

3. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal del mismo, de acuerdo con 30 una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2.

4. Un agente terapéutico para una enfermedad asociada con la angiogénesis, que comprende el

compuesto o una sal del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2.

35 5. El agente terapéutico de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la enfermedad asociada con la

angiogénesis es el cáncer, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad, retlnopatía diabética, retinopatía del prematuro, oclusión venosa retiniana, angiopatia coroidea polipoide, edema macular diabético, psoriasis vulgar o aterosclerosis.

40 6. Un uso del compuesto o una sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o

2, en la preparación de una composición farmacéutica para tratar una enfermedad asociada con la angiogénesis.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la enfermedad asociada con la angiogénesis es el

cáncer, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, retinopatía del 45 prematuro, oclusión venosa retiniana, angiopatia coroidea polipoide, edema macular diabético, psoriasis vulgar o aterosclerosis.