Novedosos moduladores de la señalización de proteínas cinasas.

Un compuesto representado por la estructura de fórmula 1: **Fórmula**

en la que

R1,

R2, R5 y R6 están seleccionados cada uno independientemente de H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquil C1-C4-alquenilo C2-C6, alquil C1-C4-alquinilo C2-C6, (CH2CH2O)nH, cicloalquilo C3-C7, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquil (C1-C4)-arilo, alquil (C1-C4)-heterociclilo, alquil (C1-C4)-heteroarilo, haloalquilo, acilo y un grupo funcional que da lugar a hidroxilo tras la hidrólisis;

R3, R4, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 están seleccionados cada uno independientemente de H, alquilo C1- C4, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquil C1-C4-alquenilo C2-C6, alquil C1-C4-alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquil (C1-C4)-arilo, alquil (C1-C4)-heterociclilo;

alquil (C1-C4)-heteroarilo, halógeno, haloalquilo, NO2, CN, N3, SO2Ra, COORa, CSNRaRb, CSORa, ORa, CONRaRb, NRaRb, SRa y CH2SR8, en los que Ra y Rb son cada uno independientemente H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C6, alquinilo C2- C6, alquil C1-C4-alquenilo C2-C6, alquil C1-C4-alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquil (C1-C4)-arilo, alquil (C1-C4)-heterociclilo, alquil (C1-C4)-heteroarilo, haloalquilo, (CH2CH2O)nH, acilo o un grupo funcional que da lugar a hidroxilo tras la hidrólisis; y R15 es H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquil C1-C4-alquenilo C2-C6, alquil C1-C4-alquinilo C2- C6, haloalquilo, o ORb en el que Rb es independientemente H o alquilo C1-C4;

a condición de que cuando R1, R2, R5 y R6 sean H, alquilo C1-C4, acilo o un grupo funcional que da lugar a hidroxilo tras la hidrólisis; R3 y R7 sean H, halógeno, haloalquilo o ORc en el que Rc es H, alquilo C1-C4, acilo o un grupo funcional que da lugar a hidroxilo tras la hidrólisis; y

R4 sea H o CN; entonces al menos uno de R8-R15 no sea H, incluyendo sales, hidratos, solvatos, polimorfos, isómeros ópticos, isómeros geométricos, enantiómeros, diaestereómeros y mezclas de los mismos.

Novedosos moduladores de la señalización de proteínas cinasas DESCRIPCIÓN

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos novedosos que modulan la señalización de proteínas cinasas y a su uso en el tratamiento de trastornos relacionados con las proteína cinasas. Se proporcionan métodos para su preparación y métodos de uso de los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las proteínas cinasas (PK) son una familia de enzimas que participan en una variedad de procesos celulares, que incluye transducción de señales y regulación del crecimiento. Las proteínas cinasas (PK) eliminan el γ-fosfato del ATP y lo unen covalentemente a uno de los tres aminoácidos que tienen un grupo hidroxilo libre sobre las proteínas de sustrato. La mayoría de las cinasas actúan sobre tanto la serina como la treonina, otras actúan sobre la tirosina, y varias (cinasas de especificidad doble) actúan sobre las tres. Estos procesos de fosforilación por PK son eventos clave en la señalización celular.

Las tirosina cinasas de receptor (RTK) constituyen una clase de proteínas tirosina cinasas (PTK) . Estas cinasas pertenecen a una familia de proteínas transmembrana y participan en rutas de señalización celular. La actividad biológica predominante de algunas cinasas de receptor es la estimulación del crecimiento y proliferación celular, mientras que otras tirosina cinasas de receptor participan en la inhibición del crecimiento y promoción de la diferenciación. En algunos casos, una única tirosina cinasa puede inhibir, o estimular, la proliferación celular dependiendo del entorno celular en el que se exprese (Schlessinger y Ullrich, Neuron (1992) , 9 (3) : 383-391) . Las RTK incluyen receptores para el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) , factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) , factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) , insulina, factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) , factor de crecimiento nervioso (NGF) , factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) y otros.

Las tirosina cinasas de receptor están principalmente compuestas de un dominio de unión a ligando glucosilado extracelular, un dominio transmembrana y un dominio catalítico citoplásmico que puede fosforilar residuos de tirosina. La unión de un ligando a receptores unidos a la membrana induce la formación de dímeros de receptor y cambios alostéricos, activando así los dominios de cinasa intercelulares que resultan adicionalmente de la autofosforilación (autofosforilación y/o transfosforilación) del receptor sobre residuos de tirosina. La fosforilación de receptores estimula la asociación física del receptor activado con moléculas diana. Algunas de las moléculas diana están, a su vez, fosforiladas, un proceso que transmite la señal al citoplasma. Las moléculas transductoras de señales secundarias generadas por receptores activados producen una cascada de señales que regula las funciones de la célula tales como división o diferenciación celular. La transducción de señales intracelular se revisa en Aaronson, Science (1991) , 254: 1146-1153; Schlessinger, J. Trends Biochem. Sci. (1988) , 13: 443-447; y Ullrich y Schlessinger, Cell (1990) , 61: 203-212.

Se han asociado diversos trastornos proliferativos de células a defectos en rutas mediadas por PTK. Las potenciadas actividades de PTK resultantes de la expresión en exceso de la cinasa normal, regulación por incremento de ligandos de tirosina cinasas de receptor o mutaciones activantes son un distintivo de muchas enfermedades que implican proliferación celular, que incluyen cáncer. Ejemplos de tirosina cinasas de receptor específicas asociadas a trastornos proliferativos de células incluyen receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) , receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1R) , receptor del factor de crecimiento epidérmico (EDFR) , y el HER relacionado.

La participación de PTK en diversas enfermedades las convierte en dianas para fármacos antiproliferativos. Se han descrito numerosos bloqueantes de PTK en la bibliografía que incluyen mecanismos de acción propuestos (Levitzki et al., Science (1995) , 267: 1782-88; y Posner et al., Mol. Pharmacol. (1994) , 45: 673-683) . Se desveló una familia de inhibidores de PTK, llamados tirfostinas, diseñados para imitar el sustrato de tirosina, en Levitzki et al., Science (1995) , 267: 1782-88; Levitzki et al., Biochem. Pharm. (1990) , 40: 913-920; Levitzki et al., FASEB J. (1992) , 6: 32753282; patentes de EE.UU. nº 5.217.999 y 5.773.476. Los farmacóforos de estas tirfostinas, y en particular las tirfostinas del tipo bencilidenmalonitrilo, son el anillo de catecol hidrófilo y el radical ciano-vinilo sustituido más lipófilo. Los estudios cinéticos han mostrado que algunos compuestos de tirfostina son inhibidores competitivos puros con respecto a sustratos de tirosina mientras que para el sitio de unión a ATP actúan de inhibidores no competitivos (Yaish et al., Science (1988) , 242: 933-935; y Gazit et al., J. Med. Chem. (1989) , 32: 2344-2352) . Sin embargo, muchas tirfostinas han mostrado inhibición competitiva contra tanto el sustrato como el sitio de unión a ATP (Posner et al., Mol. Pharmacol. (1994) , 45: 673-683) .

En un grupo de tirfostinas relacionado, el anillo de catecol hidrófilo se intercambió por grupos dicloro-o dimetoxifenilo lipófilos, dando inhibidores de cinasas de EGFR, eficaces en el intervalo micromolar bajo (Yoneda et al.,

Cancer Res. (1991) , 51: 4430-4435) . El documento WO 99/24442 desvela compuestos para inhibir la transducción de señales intracelulares mediada por una o más interacciones moleculares que implican una proteína que contiene fosfotirosina. Sin embargo, en ningún sitio hay una enseñanza específica de un compuesto que tenga una tioamida αβ-insaturada.

El documento WO 2008/068751 de algunos de los inventores de la presente invención desvela novedosos compuestos de tirfostinas que tienen elevadas propiedades inhibidoras de la activación y señalización del receptor de factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF1R) , receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) , receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y receptor de insulina relacionado con IGF1R (IR) .

Todavía existe una necesidad sin cumplir de compuestos de tirfostinas con elevadas propiedades inhibidoras útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con proteínas cinasas.

El documento US 2002/0068687 desvela inhibidores de tirosina cinasa de receptor, y su uso en el tratamiento de trastornos proliferativos de células tales como cánceres caracterizados por actividad en exceso o actividad 15 inapropiada de HER2 o EGFR.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a novedosos derivados de tirfostinas que tienen elevadas propiedades inhibidoras para su uso como inhibidores de la actividad de proteína cinasa (PK) , activación y señalización en células. Estos novedosos derivados de tirfostina muestran inhibición de la proliferación de células cancerosas humanas, siendo así potentes para el tratamiento de enfermedades asociadas a actividad o señalización alterada o anormal de proteínas cinasas. Ejemplos de tales enfermedades son trastornos proliferativos de células que incluyen cáncer y psoriasis.

Como se demuestra en el presente documento, los novedosos compuestos de tirfostina de la presente invención son potentes inhibidores de la señalización por un receptor de factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF1R) y/o sustrato 1 del receptor de insulina (IRS1) . Como tales, estos compuestos son útiles en inhibir, tratar o prevenir un trastorno relacionado con la señalización de IGF1R y/o IRS1, por ejemplo, cáncer.

Según un aspecto, la presente invención proporciona compuestos representados por la estructura de fórmula 1:

en la que R1, R2, R5 y R6 están seleccionados cada uno independientemente de H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquil C1-C4-alquenilo C2-C6, alquil C1-C4-alquinilo C2-C6, (CH2CH2O) nH, cicloalquilo C3-C7, arilo,

heterociclilo, heteroarilo, alquil (C1-C4) -arilo, alquil (C1-C4) -heterociclilo, alquil (C1-C4) -heteroarilo, haloalquilo, acilo y un grupo funcional que da lugar a hidroxilo tras la hidrólisis; R3, R4, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 están seleccionados cada uno independientemente de H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquil C1-C4-alquenilo C2-C6, alquil C1-C4-alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquil (C1-C4) -arilo, alquil (C1-C4) -heterociclilo, alquil (C1-C4) -heteroarilo,

halógeno,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la estructura de fórmula 1:

en la que R1, R2, R5 y R6 están seleccionados cada uno independientemente de H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquil C1-C4-alquenilo C2-C6, alquil C1-C4-alquinilo C2-C6, (CH2CH2O) nH, cicloalquilo C3-C7, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquil (C1-C4) -arilo, alquil (C1-C4) -heterociclilo, alquil (C1-C4) -heteroarilo, haloalquilo, acilo y un grupo funcional que da lugar a hidroxilo tras la hidrólisis; R3, R4, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 están seleccionados cada uno independientemente de H, alquilo C1- C4, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquil C1-C4-alquenilo C2-C6, alquil C1-C4-alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquil (C1-C4) -arilo, alquil (C1-C4) -heterociclilo; alquil (C1-C4) -heteroarilo, halógeno, haloalquilo, NO2, CN, N3, SO2Ra, COORa, CSNRaRb, CSORa, ORa, CONRaRb, NRaRb, SRa y CH2SR8, en los que Ra y Rb son cada uno independientemente H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C6, alquinilo C2- C6, alquil C1-C4-alquenilo C2-C6, alquil C1-C4-alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquil (C1-C4) -arilo, alquil (C1-C4) -heterociclilo, alquil (C1-C4) -heteroarilo, haloalquilo, (CH2CH2O) nH, acilo o un grupo funcional que da lugar a hidroxilo tras la hidrólisis; y R15 es H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquil C1-C4-alquenilo C2-C6, alquil C1-C4-alquinilo C2- C6, haloalquilo, o ORb en el que Rb es independientemente H o alquilo C1-C4; a condición de que cuando R1, R2, R5 y R6 sean H, alquilo C1-C4, acilo o un grupo funcional que da lugar a hidroxilo tras la hidrólisis; R3 y R7 sean H, halógeno, haloalquilo o ORc en el que Rc es H, alquilo C1-C4, acilo o un grupo funcional que da lugar a hidroxilo tras la hidrólisis; y R4 sea H o CN; entonces al menos uno de R8-R15 no sea H, incluyendo sales, hidratos, solvatos, polimorfos, isómeros ópticos, isómeros geométricos, enantiómeros, diaestereómeros y mezclas de los mismos.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1, R2, R4, R5, R6, R10, R12, R13, R14 y R15 son cada uno H; R7 es OH; y al menos uno de R3, R8, R9 y R11 es halógeno; o R1, R2, R4, R5, R6, R8, R10, R12, R13, R14 y R15 son cada uno H; R7 es OH; y al menos uno de R3, R9 y R11 es halógeno.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1, R2, R5 y R6 son cada uno H o un grupo funcional que da lugar a hidroxilo tras la hidrólisis; o R7 es H o ORa y R1, R2, R5, R6 y Ra son cada uno H o un grupo funcional que da lugar a hidroxilo tras la hidrólisis; o R13 y R14 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquil C1-C4-alquenilo C2-C6 o alquil C1-C4-alquinilo C2-C6; o al menos uno de R13 y R14 es H o alquilo C1-C4; o R3, R4, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 son cada uno independientemente H, halógeno, haloalquilo, OH, NO2, CN

o CH2SRa, en el que Ra es como se define en la reivindicación 1.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R4 es H o CN.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R13, R14 y R15 son cada uno H, preferentemente en el que R4, R11, R12, R13, R14 y R15 son cada uno H.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R3, R7, R8, R9, R10 y R11 son cada uno independientemente H, halógeno, haloalquilo, CH2SRa o OH; R4, R12, R13 y R14 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquil C1-C4-alquenilo C2-C6, alquil C1-C4-alquinilo C2-C6, arilo, halógeno, haloalquilo, NO2 o CN; y R15 es H, en el que Ra es como se define en la reivindicación 1; o R3, R7, R8, R9, R10 y R11 son cada uno independientemente H, halógeno, haloalquilo, OH o CH2SRa; y R4, R12, R13 R14 y R15 son cada uno H, o un alquilo C1-C4, en el que Ra es como se define en la reivindicación 1; o R1, R2, R5 y R6 son cada uno H o un grupo funcional que da lugar a hidroxilo tras la hidrólisis; R3, R8 y R9 son cada uno independientemente H, halógeno, haloalquilo o CH2SRa; R7, R10 y R11 son cada uno independientemente H, halógeno, haloalquilo, OH o un grupo funcional que da lugar a hidroxilo tras la hidrólisis; y R4, R12, R13, R14 y R15 son cada uno H, o alquilo C1-C4, en el que Ra es como se define en la reivindicación 1.

7. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

y

8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

9. La composición farmacéutica según la reivindicación 8 para inhibir, tratar o prevenir un trastorno relacionado con proteínas cinasas (PK) , preferentemente en la que el trastorno relacionado con PK es un trastorno proliferativo de células, un trastorno fibrótico, un trastorno inflamatorio o un trastorno metabólico.

10. La composición farmacéutica según la reivindicación 8 para inhibir, tratar o prevenir un trastorno relacionado con la señalización por un receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF1R) o un sustrato 1 del receptor de insulina (IRS1) .

11. Uso de al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento para inhibir la transducción de señales mediada por una proteína cinasa (PK) . 45

12. Uso de al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno relacionado con proteínas cinasas (PK) , preferentemente en el que el trastorno relacionado con PK es un trastorno proliferativo de células, un trastorno fibrótico, un trastorno inflamatorio o un trastorno metabólico, más preferentemente en el que el trastorno relacionado con PK es cáncer.

13. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 12, en el que dicha proteína cinasa es un proteína tirosina cinasa de receptor (RTK) , preferentemente en el que dicha proteína cinasa de receptor está seleccionada del grupo que consiste en un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) , un receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) , un receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (HGFR) , un receptor de 55 insulina, un receptor del factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1R) , un receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) , un receptor del factor de crecimiento nervioso (NGFR) , un receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y un factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSFR) .

14. Uso de al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un 60 medicamento para tratar o prevenir un trastorno relacionado con la señalización por un receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF 1 R) o un sustrato 1 del receptor de insulina (IRS1) , preferentemente en el que el trastorno relacionado es cáncer.

15. Uso de al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un 65 medicamento para inhibir la proliferación celular, preferentemente en el que las células son células cancerosas.

FIGURA 6

Figura 17