Métodos y compuestos para la preparación de compuestos orgánicos biológicamente activos monofluorometilados.

Un método para preparar un compuesto orgánico biológicamente activo que contiene un resto "CH2F",

método que comprende las etapas de: hacer reaccionar un compuesto de fórmula R*-SH con ácido X-acético para producir un intermedio de fórmula R*-S-CH2COOH; fluorodescarboxilar el intermedio de fórmula R*-S-CH2COOH con un reactivo seleccionado de un grupo que consiste en XeF2 y BrF3 para producir un compuesto de fórmula R*-S-CH2F, en donde:

R*SH es una molécula multifuncional orgánica;

y X es halógeno, triflato, mesilato, un fluorosulfonato o un fosfato.

Métodos y compuestos para la preparación de compuestos orgánicos biológicamente activos monofluorometilados

El enlace carbono-flúor se encuentra comúnmente en productos farmacéuticos y agroquímicos, debido a que generalmente es metabólicamente estable y el átomo de flúor actúa como un bioisóstero del átomo de hidrógeno (Ann M. Thayer Faboulous Fluorine Chemical and Engineering News, 5 de junio, 26, Volumen 84, pág. 15-24). Hoy en día alrededor del 2 % de todos los compuestos farmacéuticos y el 3-4 % de los agroquímicos en el mercado contienen flúor. La fluoración y la fluoroalquilación son los dos métodos sintéticos principales para preparar compuestos orgánicos fluorados selectivamente. La monofluorometilación (introducción selectiva de un grupo CH2F en la molécula orgánica) está menos estudiada que la fluoración.

La exploración de los compuestos di- y monofluorometilados como compuestos orgánicos biológicamente activos ha emergido recientemente. Como resultado, se ha desarrollado una diversidad de fármacos que contienen CH2F estructuralmente diversos, tales como: Afloqualona, Propionato de Fluticasona (Jinbo Hu; Wei Zhang; Fei Wang; Chem. Commum., 29, 7465-7478), el anestésico Sevoflurano y Furoato de Fluticasona.

La incorporación eficaz y selectiva de los restos monofluorometiladas en la molécula orgánica es beneficiosa para la síntesis de la molécula diana. El proceso normalmente se lleva a cabo directamente usando CH2FBr o indirectamente, usando CH2Brl o CH2CII, entre otros. Estos compuestos se conocen como hidroclorofluorocarbonos o freones (HCFC), que es una subclase de los clorofluorocarbonos (CFC).

Se ha examinado cada permutación de flúor, cloro e hidrógeno en el núcleo de metano y etano y muchas se han comercializado. Además, se conocen muchos ejemplos que contienen bromo para altos números de carbonos así como compuestos relacionados. El uso de esta clase de compuestos incluye refrigerantes, agentes espumantes, propulsores en aplicaciones medicinales y disolventes desengrasantes (M. Rossberg et al. Chlorinated Hydrocarbons en Ullmanns Encyclopedia of Industrial Chemistry 26, Wiley-VCH, Weinheim).

Desafortunadamente, debido a su alta estabilidad, los CFC no se descomponen en la atmósfera inferior como lo hacen muchos productos químicos industriales. De hecho, se están acumulando y con el tiempo alcanzarán la estratosfera. La radiación ultravioleta en la estratosfera rompe los CFC, y los átomos de cloro liberados destruyen la capa de ozono. Por esta razón, la fabricación de tales compuestos se está eliminando de acuerdo con el Protocolo de Montreal (Pool, R. 1989. The elusive replacements for CFCs. Science 242: 666). Bajo el Protocolo de Montreal, se acordó empezar a reducir su consumo y su producción en 215.

La bibliografía desvela un método para reemplazar un grupo carboxílico con un grupo flúor en un compuesto carboxílico alifático halogenado que tiene la fórmula general R-COOH, para preparar un producto fluorado que tiene la fórmula general R-F. La fluorodescarboxilación se lleva a cabo en presencia de XeF2 (Timothy B. Patrick, Kamalesh K. Johri, David H. White, William S. Bertrand, Rodziah Mokhtar, Michael R. Kilboum, Michael J. Welch CAN. J. CHEM. Vol. 64, 1986) o BrF3 (Patente US4996371).

El documento WO-94/14834 desvela la introducción de un grupo -S-CH2F por la fluoración directa de un grupo -S- CH3 usando XeF2. El documento WO-2/12266 desvela la producción de furoato de fluticasona por la reacción del correspondiente intermedio 17-COSH con BrCH2F.

Los presentes inventores han descubierto ahora que, sorprendentemente, estos reactivos pueden usarse como parte de la síntesis de compuestos altamente complejos, y pueden por ejemplo aplicarse en la síntesis de compuestos orgánicos biológicamente activos, por ejemplo esteroides, tales como Propionato de Fluticasona y Furoato de Fluticasona como se presenta en la Figura 1. Esto evita el uso de bromofluorometano o cualquier otra sustancia relacionada que agote la capa de ozono. La Figura 1 ilustra la reacción de un esteroide (I) con ácido X- acético (II) para proporcionar un intermedio (III). El intermedio (III) después se fluorodescarboxila para obtener Propionato de Fluticasona o Furoato de Fluticasona (IV).

R = Propionato o furoato u OH

x = halógeno, triflato, mesilato, R = Propionato o furoato u OH

fluorosulfonatos, fosfatos,

R = Propionato _ Propionato de Fluticasona R = Furoato _ Furoato de Fluticasona R = OH

Puede usarse cualquiera de los métodos descritos anteriormente (entre otros) para la preparación de los compuestos orgánicos biológicamente activos que incorporan un resto CH2F.

De acuerdo con un amplio aspecto de la presente invención, se proporciona un método para preparar un compuesto orgánico biológicamente activo que contiene un resto CH2F, método que comprende las etapas de: hacer reaccionar un compuesto de fórmula R*-SH con ácido X-acético para producir un intermedio de fórmula R*-S- CH2COOH; fluorodescarboxilar el intermedio de fórmula R*-S-CH2COOH con un reactivo fluorodescarboxilante para producir un compuesto de fórmula R*-S-CH2F, en la que:

R*SH es una molécula multifuncional orgánica; y X es halógeno, triflato, mesilato, un fluorosulfonato o un fosfato.

Por molécula multifuncional orgánica se entenderá la referencia a cualquier molécula orgánica de fórmula general R*SH que pueda servir como un precursor para el compuesto orgánico biológicamente activo de interés y que pueda reaccionar con ácido X-acético de acuerdo con el esquema anterior. Normalmente, la molécula multifuncional orgánica será una molécula compleja, y la molécula contendrá al menos un grupo funcional además de un grupo -SH. Se prefieren particularmente las moléculas que tienen una estructura esteroidea (por ejemplo, precursores esteroides para compuestos esteroides biológicamente activos). La molécula puede tener más de un grupo funcional adicional además del grupo -SH.

Preferentemente, la molécula R*SH comprende uno o más de los siguientes grupos funcionales: cetona, halógeno, hidrocarburo insaturado que contiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono (es decir, un grupo -eno, por ejemplo, alqueno) o hidroxilo. Todos los cuatro grupos funcionales pueden estar presentes si se desea. El halógeno es preferentemente flúor.

Preferentemente, el compuesto de fórmula R*SH es una molécula esteroidea.

En un aspecto preferido, la invención proporciona un método para preparar un compuesto orgánico biológicamente activo que contiene un resto CH2F, que comprende las etapas de: hacer reaccionar un esteroide de fórmula I con un ácido X-acético de fórmula II para producir un intermedio de fórmula III; fluorodescarboxilar el intermedio de fórmula III con un reactivo fluorodescarboxilante como se define en el presente documento para producir el compuesto de fórmula IV,

en la que:

R es propionato, furoato o hidroxilo y X es halógeno, triflato, mesilato, un fluorosulfonato o un fosfato; y R1 es un reactivo fluorodescarboxilante como se define en el presente documento.

El reactivo fluorodescarboxilante usado en la invención se elige a partir de un grupo que consiste en XeF2 y BrF3. Para el ácido X-acético, X es preferentemente un halógeno, y preferentemente el halógeno es bromo.

En los compuestos de fórmula I, III y IV, R es preferentemente furoato o propionato.

La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula III,

OH

en la que R es propionato, furoato o hidroxilo.

La invención también proporciona un proceso para preparar un compuesto orgánico biológicamente activo usando un compuesto de fórmula III en el que el compuesto biológicamente activo contiene un resto CH2F y usando XeF2 o 2 BrF3 como agente fluorodescarboxilante. Preferentemente, el compuesto orgánico biológicamente activo que contiene un resto CH2F es un compuesto de fórmula IV,

F

IV

en la que R es furoato o propionato o hidroxilo.

Para cada una de las etapas en el método de la invención, la cantidad de reactivo requerido (es decir, ácido X- acético o agente fluorodescarboxilante) por mol de sustrato es adecuadamente de ,9 a 7 equivalentes molares. Se prefiere un intervalo de aproximadamente 1 a 2 equivalentes molares, y es particularmente adecuado para la 3 preparación de fluticasona y derivados de la misma.

El intermedio (III) puede prepararse por la reacción de un esteroide (I) con un ácido X-acético (II) en un disolvente orgánico y en presencia de una base orgánica o inorgánica a un intervalo de temperaturas dentro de... [Seguir leyendo]

1. Un método para preparar un compuesto orgánico biológicamente activo que contiene un resto CH2F, método que comprende las etapas de: hacer reaccionar un compuesto de fórmula FT-SH con ácido X-acético para producir un intermedio de fórmula R*-S-CFi2COOFI; fluorodescarboxilar el intermedio de fórmula R*-S-CFI2COOFI con un reactivo seleccionado de un grupo que consiste en XeF2 y BrF3 para producir un compuesto de fórmula R*-S-CFI2F, en donde:

R*SFI es una molécula multifuncional orgánica; y X es halógeno, triflato, mesilato, un fluorosulfonato o un fosfato.

2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R*SH comprende uno o más de los siguientes grupos funcionales: cetona, halógeno, hidrocarburo insaturado que contiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono o hidroxilo.

3. Un método de acuerdo con la reivindicación 2 en el que el halógeno es flúor.

4. Un método de acuerdo con las reivindicaciones 1,2 o 3 en el que el compuesto de fórmula R*SFI es una molécula esteroidea.

5. Un método para preparar un compuesto orgánico biológicamente activo de acuerdo con las reivindicaciones 1,2, 3 o 4, que comprende las etapas de: hacer reaccionar un esferoide de fórmula I con ácido X-acético de fórmula II para producir un intermedio de fórmula III; fluorodescarboxilar el intermedio de fórmula III con un reactivo, R1, seleccionado de un grupo que consiste en XeF2 y BrF3, para producir el compuesto de fórmula IV,

OH

en las que:

R es propionato, furoato o hidroxilo y X es halógeno, triflato, mesilato, un fluorosulfonato o un fosfato.

6. Un método de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que X es un halógeno.

7. Un método de acuerdo con la reivindicación 6 en el que el halógeno es bromo.

8. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 5 a 7, en el que R es furoato o propionato.

9. Un compuesto de fórmula III,

OH

m

en la que R es propionato, furoato o hidroxilo.

1. Un proceso para preparar un compuesto orgánico biológicamente activo que tiene una fórmula R*S-CH2F que comprende la etapa de fluorodescarboxilar un compuesto de fórmula III de acuerdo con la reivindicación 9, en

presencia de un reactivo seleccionado del grupo que consiste en XeF2 y BrF3.

11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto orgánico biológicamente activo que contiene un resto CH2F es un compuesto de fórmula IV,

O

r"s

^'illR

.......

O'

F

IV

en la que R es furoato o propionato o hidroxilo.