Métodos para evaluar el riesgo de cáncer de mama.

Un método para evaluar el riesgo total de un sujeto femenino humano para desarrollar un fenotipo de cáncer de mama que comprende:

realizar una evaluación del riesgo clínico del sujeto femenino,

realizar una evaluación del riesgo genético del sujeto femenino, en donde la evaluación del riesgo genético implica detectar, en una muestra biológica derivada del sujeto femenino, la presencia de al menos cinco polimorfismos de un solo nucleótido que se sabe que están asociados con un fenotipo de cáncer de mama, seleccionado de entre el grupo que consiste de rs2981582, rs3803662, rs889312, rs123387042, rs13281615, rs4415084, rs3817198, rs4973768, rs6504950 y rs11249433; y

combinar la evaluación del riesgo clínico con la evaluación del riesgo genético para obtener el riesgo total de un sujeto femenino humano para desarrollar un fenotipo de cáncer de mama, en donde al menos cinco polimorfismos de un solo nucleótido comprenden al menos rs2981582, rs3803662, rs889312, rs13387042 y rs4415084.

Métodos para evaluar el riesgo de cáncer de mama Campo de la invención

La presente invención se relaciona con métodos y sistemas para evaluar el riesgo total de una mujer para desarrollar un fenotipo de cáncer de mama. En particular, la presente invención se relaciona con la combinación de la evaluación del riesgo clínico y la evaluación del riesgo genético para mejorar los análisis de riesgo.

Antecedentes de la invención

El cáncer de mama, al igual que otros cánceres comunes, muestra un agrupamiento familiar. Numerosos estudios epidemiológicos han demostrado que, en general, la enfermedad es aproximadamente dos veces más común en familiares de primer grado de consanguineidad de pacientes con cáncer de mama. Estudios de familia, y en particular estudios con gemelos, sugieren que la mayoría si no es que la totalidad de este agrupamiento tiene una base genética. Por ejemplo, Peto y Mack (2) estimaron que el riesgo de cáncer de mama en gemelos MZ de una mujer afectada era aproximadamente cuatro veces mayor que el riesgo para una hermana de un caso.

Ya se han identificado diversos genes de susceptibilidad de cáncer de mama, de forma más importante BRCA1 y BRCA2. Las mutaciones en estos genes confieren un alto riesgo de cáncer de mama (del orden del 65% y del 45%, respectivamente, a los 7 años). La detección de mutaciones de una serie de casos de cáncer de mama basada en la población ha mostrado que sólo aproximadamente el 15% del riesgo familiar de cáncer de mama se puede explicar por las mutaciones en estos genes. Los otros genes conocidos de susceptibilidad al cáncer de mama (TP53, PTEN, ATM, CHEK2) sólo hacen pequeñas contribuciones al riesgo familiar (debido a que las mutaciones de predisposición son raras y/o confieren sólo un pequeño riesgo). Por lo tanto, en total, se ha estimado que los genes conocidos de susceptibilidad al cáncer de mama representan no más del 2% del riesgo familiar.

La variación genética en riesgo puede resultar de mutaciones raras altamente penetrantes (tales como aquellas en BRCA1 y BRCA2) o de variantes que confieren riesgos más moderados. Diversas líneas de evidencia sugieren fuertemente que las mutaciones de alta penetración no son contribuyentes principales para el riesgo familiar residual de cáncer de mama. En primer lugar, la detección de mutaciones en familias con múltiples casos ha encontrado que la gran mayoría de los casos con una historial familiar muy fuerte (por ejemplo, cuatro o más familiares afectados) alberga mutaciones en BRCA1 o BRCA2. En segundo lugar, a pesar de los grandes esfuerzos durante los últimos nueve años, los estudios de vinculación genética no han identificado ningún loci adicional relacionado. En tercer lugar, los análisis de segregación de grandes series de familias con cáncer de mama no han encontrado evidencia, después del ajuste para BRCA1 y BRCA2, de un alelo adicional de susceptibilidad al cáncer de mama dominante significativo. En un gran análisis, Antoniou y colaboradores (29) encontraron que el modelo más parsimonioso para cáncer de mama fue un modelo poligénico, equivalente a un gran número de loci de pequeño efecto que se combinan en forma multiplicativa.

Lo que se necesita en la técnica, por lo tanto, son más métodos para evaluar la susceptibilidad al cáncer de mama en sujetos femeninos.

Resumen de la invención

La presente invención se relaciona con un método para evaluar el riesgo total de un sujeto femenino humano para desarrollar un fenotipo de cáncer de mama. Sorprendentemente, los autores han encontrado que combinar polimorfismos de un solo nucleótido con una evaluación de riesgo clínico proporciona una ventaja con respecto a la utilización de la evaluación de riesgo clínico en forma aislada. De esta forma, en un primer aspecto, la presente invención proporciona un método para evaluar el riesgo total de un sujeto femenino humano de desarrollar un fenotipo de cáncer de mama que comprende:

realizar una evaluación del riesgo clínico del sujeto femenino,

realizar una evaluación del riesgo genético del sujeto femenino, en donde la evaluación del riesgo genético implica detectar, en una muestra biológica derivada del sujeto femenino, la presencia de al menos cinco polimorfismos de un solo nucleótido que se sabe que están asociados con un fenotipo de cáncer de mama, seleccionado de entre el grupo que consiste de rs2981582, rs383662, rs889312, rs12338742, rs13281615, rs441584, rs3817198, rs4973768, rs65495 y rs11249433; y

combinar la evaluación del riesgo clínico con la evaluación del riesgo genético para obtener el riesgo total de un sujeto femenino humano para desarrollar un fenotipo de cáncer de mama, en donde al menos cinco polimorfismos de un solo nucleótido comprenden al menos rs2981582, rs383662, rs889312, rs1338742y rs441584.

La presente invención también es útil para reclasificar a sujetos que han sido analizados utilizando una evaluación del riesgo clínico. Por lo tanto, en un primer aspecto, la presente invención proporciona un método para determinar si el riesgo total de un sujeto femenino humano de desarrollar un fenotipo de cáncer de mama analizado mediante la evaluación del riesgo clínico se debe reclasificar, comprendiendo el método:

combinar la evaluación del riesgo clínico con una evaluación del riesgo genético para obtener el riesgo total de un sujeto femenino humano de desarrollar un fenotipo de cáncer de mama, en donde la evaluación del riesgo genético implica detectar, en una muestra biológica derivada del sujeto femenino, la presencia de al menos cinco polimorfismos de un solo nucleótido que se sabe que están asociados con un fenotipo de cáncer de mama seleccionado de entre el grupo que consiste de rs2981582, rs383662, rs889312, rs1338742, rs13281615, rs441584, rs3817198, rs4973768, rs65495 y rs11249433, y

determinar si la combinación de la evaluación del riesgo clínico con la evaluación del riesgo genético da como resultado una reclasificación del riesgo total del sujeto de desarrollar un fenotipo de cáncer de mama,

en donde al menos cinco polimorfismos de un solo nucleótido comprenden al menos rs2981582, rs383662, rs889312, rs1338742 y rs441584.

En una realización, la mejora neta de reclasificación (NRI) del método es mayor a.1, más preferiblemente mayor a.5, y aún más preferiblemente mayor a.8. En una realización adicional, la NRI es de aproximadamente.9.

En una realización, el riesgo en 5 años determinado por la evaluación del riesgo clínico está entre aproximadamente 1.5% hasta 2%. En esta realización, se prefiere que la mejora neta de reclasificación (NRI) del método sea mayor a.1, más preferiblemente mayor a.12, y aún más preferiblemente mayor a.15. En una realización adicional, la NRI es de aproximadamente.195.

Los ejemplos de procedimientos adecuados para la evaluación del riesgo clínico incluyen, pero no se limitan a, el modelo de Gail, el modelo de Claus, las tablas de Claus, BOADICEA, el modelo de Jonker, la fórmula extendida de Claus, el modelo de Tyrer-Cuzick, y el sistema de puntuación de Manchester. De preferencia, la evaluación del riesgo clínico se obtiene utilizando el modelo de Gail.

En una realización, la evaluación del riesgo clínico incluye obtener información de la mujer en uno o más de los siguientes tópicos: historial médico de cáncer de mama, carcinoma ductal o carcinoma lobular, edad, edad del primer periodo menstrual, edad a la cual tuvo su primer alumbramiento, historial familiar de cáncer de mama, resultados de biopsias anteriores de mama y raza/origen étnico.

El método comprende detectar la presencia de al menos cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez polimorfismos de un solo nucleótido que se sabe que están asociados con un fenotipo de cáncer de mama. Más preferiblemente, el método comprende detectar la presencia de siete, ocho, nueve o diez polimorfismos de un solo nucleótido que se sabe que están asociados con un fenotipo de cáncer de mama.

Los polimorfismos de un solo nucleótido se seleccionan de un grupo que consiste en rs2981582, rs383662, rs889312, rs1338742, rs13281615, rs441584, rs3817198, rs4973768, rs65495 y rs11249433. Se prefiere que el método comprende detectar la presencia de al menos cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez de los polimorfismos de un solo nucleótido, más preferiblemente siete, ocho, nueve o diez de los polimorfismos de un solo nucleótido.

En una realización, los polimorfismos de un solo nucleótido se prueban individualmente por la asociación con cáncer de mama mediante regresión logística bajo un modelo aditivo logarítmico sin covariables.

En otra realización, los polimorfismos de un solo nucleótido se prueban... [Seguir leyendo]

1. Un método para evaluar el riesgo total de un sujeto femenino humano para desarrollar un fenotipo de cáncer de mama que comprende:

realizar una evaluación del riesgo clínico del sujeto femenino,

realizar una evaluación del riesgo genético del sujeto femenino, en donde la evaluación del riesgo genético implica detectar, en una muestra biológica derivada del sujeto femenino, la presencia de al menos cinco polimorfismos de un solo nucleótido que se sabe que están asociados con un fenotipo de cáncer de mama, seleccionado de entre el grupo que consiste de rs2981582, rs383662, rs889312, rs12338742, rs13281615, rs441584, rs3817198, rs4973768, rs65495 y rs11249433; y

combinar la evaluación del riesgo clínico con la evaluación del riesgo genético para obtener el riesgo total de un sujeto femenino humano para desarrollar un fenotipo de cáncer de mama, en donde al menos cinco polimorfismos de un solo nucleótido comprenden al menos rs2981582, rs383662, rs889312, rs1338742y rs441584.

2. Un método para determinar si el riesgo total de un sujeto femenino humano para desarrollar un fenotipo del cáncer de mama analizado mediante evaluación del riesgo clínico debe ser reclasificado, comprendiendo el método

combinar la evaluación del riesgo clínico con una evaluación del riesgo genético para obtener el riesgo total de un sujeto femenino humano de desarrollar un fenotipo de cáncer de mama, en donde la evaluación del riesgo genético implica detectar, en una muestra biológica derivada del sujeto femenino, la presencia de al menos cinco polimorfismos de un solo nucleótido que se sabe que están asociados con un fenotipo de cáncer de mama seleccionado de entre el grupo que consiste de rs2981582, rs383662, rs889312, rs1338742, rs13281615, rs441584, rs3817198, rs4973768, rs65495 y rs11249433, y

determinar si la combinación de la evaluación del riesgo clínico con la evaluación del riesgo genético da como resultado una reclaslflcaclón del riesgo total del sujeto de desarrollar un fenotipo de cáncer de mama,

en donde al menos cinco polimorfismos de un solo nucleótido comprenden al menos rs2981582, rs383662, rs889312, rs1338742 y rs441584.

3. El método de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la combinación de la evaluación del riesgo clínico con la evaluación del riesgo genético comprende multiplicar las evaluaciones de riesgos.

4. El método de la reivindicación 2 o la reivindicación 3, en donde la mejora de la reclasificación neta (NRI) del método es mayor que ,1, o es mayor que ,5.

5. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que tiene una o más de las siguientes características;

i) la realización de la evaluación del riesgo clínico utiliza un modelo seleccionado del grupo que consiste de el modelo de Gail, el Modelo de Claus, las Tablas de Claus, BOADICEA, el Modelo de Jonker, la Fórmula extendida de Claus, el Modelo de Tyrer-Cuzick, y el sistema de puntuación de Manchester,

ii) la realización de la evaluación del riesgo clínico incluye la obtención de información del sujeto femenino en uno o más de los siguiente aspectos: la historia clínica de cáncer de mama, el carcinoma ductal o carcinoma lobular, edad, edad del primer período de menstruación, la edad a la que dio a luz por primera vez, antecedentes familiares de cáncer de mama, resultados de las biopsias de mama anteriores y raza/etnia,

iii) que comprende la detección de la presencia de al menos seis, siete, ocho, nueve o diez polimorfismos de un solo nucleótido que se sabe están asociados con un fenotipo de cáncer de mama,

¡v) los polimorfismos de un solo nucleótido se prueban individualmente para la asociación con el cáncer de mama mediante regresión logística bajo un modelo aditivo logarítmico sin covariables,

v) el sujeto femenino es caucásico,

vi) el sujeto femenino ha tenido una biopsia de mama,

vii) los resultados de la evaluación del riesgo clínico indican que el sujeto femenino debe ser sometido a una detección más frecuente y/o terapia profiláctica contra cáncer de mama, y

viii) si se determina que el sujeto tiene un riesgo de desarrollar cáncer de mama, es más probable que el sujeto sea sensible que no sensible a la Inhibición de estrógenos.

6. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende

I) detectar al menos siete polimorfismos de un solo nucleótldo, en donde los polimorfismos de un solo nucleótido comprenden al menos rs2981582, rs383662, rs889312, rs1338742, rs13281615, rs441584y rs3817198,

¡I) detectar al menos siete polimorfismos de un solo nucleótldo, en donde los polimorfismos de un solo nucleótido comprenden al menos rs2981582, rs383662, rs889312, rs1338742, rs13281615, rs441584y rs3817198,

iii) detectar, al menos, diez polimorfismos de un solo nucleótldo, en donde los polimorfismos de un solo nucleótldo,

comprenden al menos rs2981582, rs383662, rs889312, rs1338742, rs13281615, rs441584, rs3817198,

rs4973768,

rs65495 y rs11249433,

iv) detectar al menos diez polimorfismos de un solo nucleótldo, en donde los polimorfismos de un solo nucleótido,

comprenden al menos rs2981582, rs383662, rs889312, rs1338742, rs13281615, rs441584, rs3817198,

rs4973768, rs65495 y rs11249433.

7. El método de la reivindicación 5 o la reivindicación 6, en donde la evaluación del riesgo clínico usa el modelo de Gail.

8. Un kit que comprende al menos cinco conjuntos de cebadores para amplificar cinco o más ácidos nucleicos, en donde los cinco o más ácidos nucleicos comprenden Independientemente uno de al menos cinco polimorfismos de un solo nucleótldo seleccionado de entre un grupo que consiste de rs2981582, rs383662, rs889312, rs1338742, rs13281615, rs441584, rs3817198, rs4973768, rs65495 y rs11249433, en donde al menos cinco polimorfismos de un solo nucleótldo comprenden al menos rs2981582, rs383662, rs889312, rs1338742y rs441584.

9. Una matriz genética que comprende al menos cinco ácidos nucleicos que comprenden independientemente uno de al menos cinco polimorfismo de un solo nucleótido seleccionados de entre el grupo que consiste de rs2981582, rs383662, rs889312, rs1338742, rs13281615, rs441584, rs3817198, rs4973768, rs65495 y rs11249433, en donde al menos cinco de los polimorfismos de un solo nucleótido comprenden al menos rs2981582, rs383662, rs889312, rs1338742 y rs441584.

1. Un método para determinar la necesidad de pruebas de diagnóstico de rutina de un sujeto femenino humano de cáncer de mama que comprende la evaluación del riesgo global del sujeto de desarrollar un fenotipo de cáncer de mama utilizando el método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

11. Un método de detección de cáncer de mama en un sujeto femenino humano, comprendiendo el método la evaluación del riesgo total del sujeto de desarrollar un fenotipo de cáncer de mama utilizando el método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y de detectar rutinariamente cáncer de mama en el sujeto si se evalúan por tener un riesgo de desarrollar cáncer de mama.

12. Un método para determinar la necesidad de sujeto femenino humano por una terapia profiláctica contra cáncer de mama que comprende evaluar el riesgo total del sujeto de desarrollar un fenotipo de cáncer de mama utilizando el método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

13. Una terapia contra el cáncer de mama para uso en la prevención del cáncer de mama en un sujeto femenino humano en riesgo del mismo, en donde el sujeto se evalúa por tener un riesgo de desarrollar cáncer de mama de acuerdo con el método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

14. Un método para estratificar un grupo de sujetos femeninos humanos para un ensayo clínico de una terapia candidata, comprendiendo el método la evaluación del riesgo total individual de los sujetos de desarrollar un fenotipo de cáncer de mama utilizando el método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y usar los resultados de la evaluación para seleccionar los sujetos que sean más probablemente sensibles a la terapia.