Método para la diferenciación de la insuficiencia cardiaca anterógrada y retrógrada.

Método para diferenciar en un paciente de insuficiencia cardiaca entre (i) la insuficiencia cardiaca anterógrada,

(ii) insuficiencia cardiaca retrógrada del ventrículo izquierdo e (iii) insuficiencia cardiaca anterógrada e insuficiencia cardiaca retrógrada del ventrículo izquierdo, comprendiendo el método las etapas de:

a) determinar en una muestra de un paciente de insuficiencia cardiaca la proporción entre la cantidad de proPS-B y la cantidad de NT-proPNO, y

b) comparar la proporción entre proPS-B y NT-proPNO determinada en la etapa a) con por lo menos una proporción de referencia de proPS-B y NT-proPNO,

diferenciando de esta manera entre: (i) insuficiencia cardiaca anterógrada, (ii) insuficiencia cardiaca retrógrada del ventrículo izquierdo e (iii) insuficiencia cardiaca anterógrada e insuficiencia cardiaca retrógrada del ventrículo izquierdo en dicho paciente de insuficiencia cardiaca.

Método para la diferenciación de la insuficiencia cardiaca anterógrada y retrógrada

La presente invención se refiere al campo del diagnóstico de laboratorio. Concretamente, se dan a conocer métodos para diferenciar en un paciente de insuficiencia cardiaca: (i) la insuficiencia cardiaca anterógrada, (ii) la insuficiencia cardiaca retrógrada del ventrículo izquierdo e (iii) la insuficiencia cardiaca anterógrada y la insuficiencia cardiaca retrógrada del ventrículo izquierdo, basados en los marcadores biológicos proPS-B y/o NT-proPNO.

La insuficiencia cardiaca (IC) representa un problema importante de salud pública en los países industrializados y aparentemente es la única condición cardiovascular común cuya prevalencia e incidencia siguen aumentando. En los Estados Unidos, la insuficiencia cardiaca es responsable de prácticamente 1 millones de admisiones hospitalarias y 40.000 muertes cada año. Las manifestaciones principales de la insuficiencia cardiaca son la disnea y la fatiga. La insuficiencia cardiaca aparece secundariamente a anormalidades de la estructura y/o funcionamiento del corazón que alteran la capacidad del ventrículo izquierdo de llenarse o eyectar sangre. Ahora se reconoce que dicha enfermedad es un síndrome sistémico caracterizado por procesos metabólicos e inflamatorios neurohormonales maladaptativos. El reconocimiento de estas rutas ha llevado a evaluar algunos de sus componentes como marcadores biológicos tanto en la insuficiencia cardiaca crónica como en la insuficiencia cardiaca aguda descompensada.

Por ejemplo, Lüers et al. (Med. Klin. 2010, 105, 611) han utilizado los marcadores biológicos PS-B, SP-D y NT- proPNO para el diagnóstico diferencial de la disnea aguda. Se ha encontrado en este estudio que los niveles plasmáticos de NT-proPNO eran significativamente más altos en los pacientes con un origen cardiaco de la disnea aguda en comparación con los pacientes con un diagnóstico no cardiaco. Los niveles de SP-D eran máximos en los pacientes con un origen cardiaco de la disnea aguda. Sin embargo, tras realizar el análisis de regresión, dicho resultado aparentemente resultaba de menor importancia para el diagnóstico diferencial de disnea aguda, comparado con NT-proPNO. Además, se encontró que los niveles plasmáticos de PS-B no eran diferentes en los cuatro subgrupos analizados en este estudio.

Magri et al., (Circ. Heart Fail. 2:175, 2009) han descrito en otro estudio que los valores circulantes de PS-B se encontraban incrementados en los pacientes con insuficiencia cardiaca. Los pacientes que sufrían de la insuficiencia cardiaca más grave presentaban los niveles más altos de SPB. Además, se ha considerado que PS-B en el plasma es un marcador biológico del daño a la barrera alveolo-capilar. También se ha informado de que un incremento de PS-B en pacientes con insuficiencia cardiaca se debía a un incremento agudo aunque transitorio de la presión microvascular (Pmv) pulmonar, tal como la observada, por ejemplo, durante un edema cardiogénico agudo. El incremento de la presión microvascular pulmonar resultó en una alteración mecánica de la barrera alveolo-capilar con una fuga incrementada de PS-B hacia el torrente sanguíneo.

Guazzi et al. (Therapy 2:641-2005) han informado de que los niveles elevados de PS-B se asocian a edema pulmonar cardiogénico.

El documento n° WO 2004/077056 describe un método de diagnóstico de la insuficiencia cardiaca utilizando los marcadores biológicos NT-proPNO y PS-B o proPS-B y un método correspondiente de seguimiento del desarrollo de la insuficiencia cardiaca. Las proteínas surfactantes, en particular la proteína surfactante B (PS-B) que mantiene la salud alveolar, se ha encontrado que está asociada a la insuficiencia cardiaca y a las clases de la NYHA. Además, se ha encontrado que los niveles de PS-B se encuentran elevados en los pacientes de insuficiencia cardiaca crónica. Dichos niveles cayeron tras el tratamiento con un diurético intravenoso.

Para proporcionar un tratamiento eficaz a los pacientes de insuficiencia cardiaca, resulta necesaria una diferenciación rápida y exacta de las causas y consecuencias de la misma. Sin embargo, dichos medios y métodos adecuados todavía no se encuentran disponibles debido a la dificultad para identificar los mecanismos principales subyacentes.

De acuerdo con lo anterior, el problema técnico subyacente a la presente invención puede considerarse la provisión de medios y métodos para satisfacer las necesidades anteriormente indicadas. El problema técnico se resuelve mediante las realizaciones caracterizadas en las reivindicaciones y posteriormente en la presente memoria.

La presente invención proporciona métodos de diagnóstico diferencial de la insuficiencia cardiaca anterógrada y/o la insuficiencia cardiaca retrógrada como consecuencia de la insuficiencia cardiaca, basados en la determinación de los marcadores biológicos proPS-B (y/o el fragmento C de proPS-B) y NT-proPNO. De esta manera, dichos métodos proporcionan una guía terapéutica mejorada para los médicos que tratan los pacientes que sufren de insuficiencia cardiaca. Además, la invención se refiere a métodos de seguimiento que permiten cribar para las modulaciones de los niveles sanguíneos de proPS-B (y/o del fragmento C de proPS-B) y NT-proPNO en un paciente de insuficiencia cardiaca. De esta manera, los métodos de seguimiento de la invención pueden utilizarse para realizar un seguimiento de la insuficiencia cardiaca y/o de la insuficiencia cardiaca retrógrada del ventrículo izquierdo en un paciente de insuficiencia cardiaca, por ejemplo durante el tratamiento.

Más concretamente, la presente invención se refiere a un método para diferenciar en un paciente de insuficiencia cardiaca entre (i) la insuficiencia cardiaca anterógrada, (ii) la insuficiencia cardiaca retrógrada del ventrículo izquierdo e (iii) la insuficiencia cardiaca anterógrada y la insuficiencia cardiaca retrógrada del ventrículo izquierdo, comprendiendo el método las etapas de:

a) determinar en una muestra de un paciente de insuficiencia cardiaca la proporción entre la cantidad de proPS-B y la cantidad de NT-proPNO, y

b) comparar la proporción entre la cantidad de proPS-B y la cantidad de NT-proPNO determinada en la etapa a) con por lo menos una proporción de referencia de proPS-B y NT-proPNO,

diferenciando de esta manera entre: (i) insuficiencia cardiaca anterógrada, (ii) insuficiencia cardiaca retrógrada del ventrículo izquierdo e (iii) insuficiencia cardiaca anterógrada e insuficiencia cardiaca retrógrada del ventrículo izquierdo en dicho paciente de insuficiencia cardiaca.

En una realización preferente, el método para diferenciar en un paciente de insuficiencia cardiaca entre (i) la insuficiencia cardiaca anterógrada, (ii) la insuficiencia cardiaca retrógrada del ventrículo izquierdo e (iii) la insuficiencia cardiaca anterógrada y la insuficiencia cardiaca retrógrada del ventrículo izquierdo, comprende las

etapas de:

a) determinar en una muestra de un paciente de insuficiencia cardiaca la proporción entre la proPS-B y la cantidad de NT-proPNO,

b) calcular la proporción entre la cantidad de proPS-B y la cantidad de NT-proPNO, y

c) comparar la proporción entre proPS-B y NT-proPNO determinada en la etapa b) con por lo menos una proporción de referencia de proPS-B y NT-proPNO,

diferenciando de esta manera entre: (i) insuficiencia cardiaca anterógrada, (ii) insuficiencia cardiaca retrógrada del ventrículo Izquierdo e (iii) insuficiencia cardiaca anterógrada e insuficiencia cardiaca retrógrada del ventrículo izquierdo en dicho paciente de insuficiencia cardiaca.

En otra realización preferente de dicho método de la invención, la proporción o proporciones de referencia se derivan (i) de una muestra de un paciente de insuficiencia cardiaca de referencia que sufre de insuficiencia cardiaca anterógrada, (ii) de una muestra de un paciente de insuficiencia cardiaca de referencia que sufre de insuficiencia cardiaca retrógrada del ventrículo izquierdo y/o (iii) de una muestra de un paciente de insuficiencia cardiaca de referencia que sufre de insuficiencia cardiaca anterógrada e insuficiencia cardiaca retrógrada del ventrículo izquierdo. Resultará evidente para el experto en la materia que la proporción o proporciones anteriormente indicadas no sólo pueden derivarse de un único paciente de insuficiencia cardiaca de referencia sino también de un grupo o cohorte de pacientes de insuficiencia cardiaca de referencia, tal como se indica en otros sitios de la presente memoria.

Tal como se demuestra en los Ejemplos, posteriormente, se ha incluido en el presente estudio un total de 92 pacientes con una mediana de edad de 72 años... [Seguir leyendo]

1. Método para diferenciar en un paciente de insuficiencia cardiaca entre (i) la insuficiencia cardiaca anterógrada, (¡i) insuficiencia cardiaca retrógrada del ventrículo izquierdo e (i¡¡) insuficiencia cardiaca anterógrada e insuficiencia cardiaca retrógrada del ventrículo izquierdo, comprendiendo el método las etapas de:

a) determinar en una muestra de un paciente de insuficiencia cardiaca la proporción entre la cantidad de proPS-B y la cantidad de NT-proPNO, y

b) comparar la proporción entre proPS-B y NT-proPNO determinada en la etapa a) con por lo menos una proporción de referencia de proPS-B y NT-proPNO,

diferenciando de esta manera entre: (i) insuficiencia cardiaca anterógrada, (ii) insuficiencia cardiaca retrógrada del ventrículo izquierdo e (i¡¡) insuficiencia cardiaca anterógrada e insuficiencia cardiaca retrógrada del ventrículo izquierdo en dicho paciente de insuficiencia cardiaca.

2. Método según la reivindicación 1, en el que por lo menos una proporción de referencia se deriva (i) de una muestra de un paciente de insuficiencia cardiaca de referencia que sufre de insuficiencia cardiaca anterógrada, (ii) de una muestra de un paciente de insuficiencia cardiaca de referencia que sufre de insuficiencia cardiaca retrógrada del ventrículo izquierdo y/o (¡ii) de una muestra de un paciente de insuficiencia cardiaca de referencia que sufre de insuficiencia cardiaca anterógrada e insuficiencia cardiaca retrógrada del ventrículo izquierdo.

3. Método según la reivindicación 1 o 2, en el que la proporción determinada es la proporción entre proPS-B y NT- proPNO, y en el que:

(i) una proporción entre proPS-B y NT-proPNO en el sujeto de ensayo esencialmente Idéntica a la proporción de referencia de una muestra de un paciente de insuficiencia cardiaca de referencia que sufre de insuficiencia cardiaca anterógrada, o que es inferior a dicha proporción de referencia, es indicativa de insuficiencia cardiaca anterógrada,

(ii) una proporción entre proPS-B y NT-proPNO en el sujeto de ensayo esencialmente idéntica a la proporción de referencia de una muestra de un paciente de insuficiencia cardiaca de referencia que sufre de insuficiencia cardiaca retrógrada del ventrículo izquierdo, o que es superior a dicha proporción de referencia, es indicativa de insuficiencia cardiaca retrógrada y/o

(iii) una proporción entre proPS-B y NT-proPNO en el sujeto de ensayo esencialmente idéntica a la proporción de referencia de una muestra de un paciente de insuficiencia cardiaca de referencia que sufre de insuficiencia cardiaca anterógrada e insuficiencia cardiaca retrógrada del ventrículo izquierdo es indicativa de insuficiencia cardiaca anterógrada e insuficiencia cardiaca retrógrada del ventrículo izquierdo.

4. Método para diferenciar en un paciente de insuficiencia cardiaca entre (i) la insuficiencia cardiaca anterógrada, (ii) insuficiencia cardiaca retrógrada del ventrículo izquierdo e (iii) insuficiencia cardiaca anterógrada e insuficiencia cardiaca retrógrada del ventrículo izquierdo, comprendiendo el método las etapas de:

a) determinar en una muestra de un paciente de insuficiencia cardiaca la cantidad de proPS-B,

b) comparar la cantidad de proPS-B con por lo menos una cantidad de referencia de proPS-B, diferenciando de esta manera entre: (i) insuficiencia cardiaca anterógrada, (ii) insuficiencia cardiaca retrógrada del ventrículo izquierdo e (iii) insuficiencia cardiaca anterógrada e insuficiencia cardiaca retrógrada del ventrículo izquierdo en dicho paciente de insuficiencia cardiaca.

5. Método para el seguimiento en un paciente de insuficiencia cardiaca con un incremento o reducción significativa de la cantidad de NT-proPNO, de (i) insuficiencia cardiaca anterógrada, (ii) insuficiencia cardiaca retrógrada del ventrículo izquierdo e (iii) insuficiencia cardiaca anterógrada y la insuficiencia cardiaca retrógrada del ventrículo izquierdo, comprendiendo el método las etapas de:

a) determinar la cantidad de proPS-B en una primera muestra de un paciente de insuficiencia cardiaca la en un primer punto temporal,

b) determinar la cantidad de proPS-B en una segunda muestra de dicho paciente de insuficiencia cardiaca en un segundo punto temporal, obteniendo dicha segunda muestra después de dicha primera muestra, y,

opcionalmente,

c) comparar la cantidad de proPS-B determinada en la primera muestra con la cantidad de proPS-B determinada

en la segunda muestra,

en el que una cantidad estable de proPS-B o una reducción de la cantidad de proPS-B en la segunda muestra respecto a la primera muestra es indicativa de (i) insuficiencia cardiaca anterógrada, o (ii) insuficiencia cardiaca anterógrada e insuficiencia cardiaca retrógrada del ventrículo izquierdo, y un incremento de la cantidad de proPS-B en la segunda muestra es indicativa de (ii) insuficiencia cardiaca retrógrada del ventrículo izquierdo.

6. Método según la reivindicación 5, en el que la insuficiencia cardiaca es insuficiencia cardiaca avanzada, más preferentemente de estadio C, más preferentemente insuficiencia cardiaca de estadio D.

7. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la insuficiencia cardiaca anterógrada se caracteriza por la Incapacidad del corazón de bombear sangre a una tasa suficiente para cumplir la demanda de oxígeno del cuerpo en reposo o en ejercicio.

8. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la insuficiencia cardiaca retrógrada del ventrículo

izquierdo se caracteriza por la capacidad del corazón de bombear sangre a una tasa suficiente únicamente en el caso de que las presiones de llenado del corazón sean anormalmente elevadas.

9. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la muestra es una muestra de sangre, suero o 10 plasma.