Método de tratamiento que emplea anticuerpos de EGFR e inhibidores de Src y formulaciones relacionadas.

Un anticuerpo anti-EGFR para uso en un método de tratamiento del cáncer mediado por EGFR en un mamífero,

en donde dicho método comprende administrar a dicho mamífero, dicho anticuerpo anti-EGFR y un inhibidor de src, en donde dicho inhibidor de src y dicho anticuerpo anti-EGFR se administran simultáneamente, en combinación o uno después de otro en serie, y en donde dicho anticuerpo anti-EGFR es mAb806 o un fragmento del mismo que se une a antígeno, y en donde dicho inhibidor de src es dasatinib.

Método de tratamiento que emplea anticuerpos de EGFR e inhibidores de Src y formulaciones relacionadas Campo de la invención

La presente Invención se refiere una combinación de anticuerpo mAb806 o un fragmento del mismo que se une a antígeno y dasatlnlb para uso en el tratamiento del cáncer.

Antecedentes de ia invención

La terapia dirigida contra el cáncer está diseñada para alterar la función de moléculas específicas necesarias para la carclnogénesls y el crecimiento tumoral y, por lo tanto, destruir las células cancerígenas o Impedir su crecimiento (Ji H et al., (2006) Celi Cycle 5(18):2072-2076 Epub 15 de Sep 2006). A diferencia de la quimioterapia citotóxica convencional, tales terapias dirigidas contra el cáncer pueden ser más eficaces y menos perjudiciales para las células normales. Un esfuerzo principal en el campo de la terapia dirigida contra el cáncer ha sido el desarrollo de agentes que se dirigen al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). El EGFR es un miembro de la familia ErbB de receptores estrechamente relacionados que Incluye EGFR (ErbB-1), Her2/neu (ErbB-2), Her3 (ErbB-3) y Her4 (ErbB-4). La activación de EGFR conduce a la activación del receptor tlroslna clnasa y una serle de eventos de señalización aguas abajo que median en la proliferación celular, la motllldad, la adhesión, la Invasión y la resistencia a la quimioterapia, así como a la Inhibición de la apoptosls, procesos que son cruciales para la proliferación continua y la supervivencia de las células cancerígenas.

Como la expresión del receptor mutante EGFR vili está restringida a las células tumorales, representa una diana altamente específica para la terapia con anticuerpos. En consecuencia, se han generado anticuerpos policlonales y monoclonales específicos del péptldo único de EGFR de2-7. Una serie de mAbs (anticuerpos monoclonales, del inglés monoclonal antibodles) de ratón, aislados después de la Inmunización con el péptido de2-7 único, mostraron selectividad y especificidad hacia el receptor truncado y se dirigieron a xenoinjertos positivos para EGFR de2-7, cultivados en ratones sin pelo (Wlkstrand CJ et al., (1995) Cáncer Res 55:3140-3148; Okamoto, S et al., (1996) Br J Cáncer 73:1366-1372; Hills D et al., (1995) Int J Cáncer 63:537-543; Reist CJ et al., (1997) Cáncer Res 57:1510- 1515; Reist CJ et al., (1995) Cáncer Res 55:4375-4382; documento de Patente de EE UU. 5.401.828). Ejemplos de anticuerpos anti-EGFR vili incluyen ABX-EGF (panltumumab), DH8.3, L8A.4 e Y10.

El mAb806 es un nuevo anticuerpo murino, obtenido originalmente para reconocer el mutante de truncamiento único, EGFRvill, utilizando células completas que expresaban un mutante EGFRvIll como inmunógeno. Es importante destacar que el epítopo reconocido por mAb806 no es accesible en el EGFR de tipo silvestre (wt, del Inglés, wild type) Inactivo pero está expuesto en una forma transitoria de EGFR wt en células con hlperexpresión de EGFR, y expresión de EGFRvill. El mAb806 se une a un epítopo presente o disponible en el mutante EGFRvIII/EGFR A2-7, pero reconoce un epítopo distinto al péptldo de unión del mutante LEEKKGNYVVTDH. Los estudios de epítopos están apoyados por estudios ¡nmunohlstoquímlcos que demuestran que el anticuerpo 806 se une a epítopos presentes en gliomas, así como a una amplia gama de cánceres epiteliales, pero no a tejidos humanos normales. Estos y otros datos preclínicos sugieren que mAb806 podría tener un espectro de actividad clínica diferente y un perfil de efectos secundarlos distinto de cetuxlmab y de otros anticuerpos anti-EGFR. En modelos de xenoinjertos, mAb806 ha mostrado una actividad antltumoral potente sin dirigirse a los tejidos normales. Por lo tanto, la capacidad única de direccionamiento de mAb806 representa un nuevo paradigma para la terapia dirigida molecularmente, específica del cáncer. La combinación del Inhibidor de la tlroslna cinasa EGFR, AG1478, con mAb806 ha mostrado una sinergia terapéutica en un modelo de xenolnjerto (Gan et al. (2007) J Biol Chem 282(5): 2840-2850).

La proteina tirosina no receptora, Src, es una proteina de 60 kDa que es un miembro de una familia de nueve genes, que incluyen Src, Yes, Fyn, Lyn, Lek, Hck, Fgr, Blk y Yrk, que tiene un papel decisivo en la regulación de muchos procesos celulares, tales como la proliferación, la diferenciación, la migración, la adhesión, la Invasión, la angiogé- nesis y la función inmune (Yeatman TJ (2004) Nat Rev Cáncer 4(6): 470-80; Frame MC. (2004) J Celi Sci 117: OSOOS). La cinasa de la familia Src contiene un dominio poco conservado y tres dominios conservados de homología con Src: SH2, SH3 y SH1 o dominio de proteina tirosina cinasa. Para la regulación de Src es decisiva una tlroslna COOH-terminal (Y530) que, cuando está fosforllada por la cinasa Src C-terminal (Csk), conduce a una conformación de Src más inactiva. Src ¡nteracclona con muchas proteínas, dependiendo de la señal de entrada. Además asume su conformación activa a través de la desfosforllaclón de Y530 y la autofosforilación de Y418. Src también se asocia con proteínas estructurales y de señalización, y los complejos resultantes son decisivos para el papel de Src en diversos procesos celulares. Se ha Informado de que Src se hiperexpresa o se activa de forma aberrante en una variedad de cánceres, tales como de colon, de mama, melanomas, cáncer de ovarlo, cáncer gástrico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, cánceres de cerebro y cánceres hematológlcos (Dehm SM y Bonham K (2004) Biochem Celi Biol 2004; 82: 263-74). Existen diversos Inhibidores de molécula pequeña de src conocidos y algunos han entrado en la fase de ensayos clínicos, por ejemplo dasatinib (BMS354825), AZD-0530, SKI-606, PP1 (4-amlno-5-(4-metilfenil)-7-(t-butil)pirazolo[3,4-d]-plrlmldina), PP2 (4-clorofen¡l)-7-(f-butil)pirazolo[3,4-d]- pirimidina), PD166326. Se ha observado que la combinación de dasatinib y cetuxlmab es sinèrgica /n v/fro (Kopetz et al. Gastrointestinal Cancers Symposium 2007, resumen n° 406).

Existe una necesidad clínica de protocolos de tratamiento mejorados más eficaces y más efectivos en general contra la enfermedad mediada por EGFR, incluyendo el cáncer.

La cita de referencias en el presente documento no se interpretará como una admisión de que éstas se consideran técnica anterior de la presente invención.

Compendio de ia invención

La invención se refiere al descubrimiento de que la alteración de la expresión o la actividad de src mejora la eficacia de las terapias anti-EGFR. En particular, una alteración de la expresión o la actividad de src mejora drásticamente la eficacia de los anticuerpos anti-EGFR, particularmente la actividad del anticuerpo mAb806.

Basándose en la descripción contenida en esta memoria, la presente invención proporciona un anticuerpo anti- EGFR para uso en un método de tratamiento del cáncer en un mamífero, en donde dicho método comprende administrar a dicho mamífero, dicho anticuerpo anti-EGFR y un inhibidor de src, en donde dicho inhibidor de src y dicho anticuerpo anti-EGFR se administran simultáneamente en combinación o uno después de otro en serie, y en donde dicho anticuerpo anti-EGFR es mAb806 o un fragmento del mismo que se une a antígeno, y en donde dicho inhibidor de src es dasatinib.

En un aspecto relacionado, la presente invención proporciona un inhibidor de src para uso en un método de tratamiento del cáncer en un mamífero, en donde dicho método comprende administrar dicho inhibidor de src y un anticuerpo anti-EGFR a dicho mamífero, en donde dicho inhibidor de src y dicho anticuerpo anti-EGFR se administran simultáneamente, en combinación o uno después de otro en serie, y en donde dicho anticuerpo anti-EGFR es mAb806 o un fragmento del mismo que se une a antígeno, y en donde dicho inhibidor de src es dasatinib.

En aún otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-EGFR y al menos un inhibidor de src en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en donde dicho anticuerpo anti-EGFR es mAb806 o un fragmento del mismo que se une a antígeno, y en donde dicho inhibidor de src es dasatinib.

La presente invención y realizaciones de la misma se describen en las reivindicaciones adjuntas.

mAb806 incluye un anticuerpo murino, un anticuerpo recombinante o un anticuerpo humanizado.

El cáncer mediado por EGFR se puede seleccionar entre glioblastoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, cáncer del sistema nervioso, cáncer gastrointestinal, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de riñón, cáncer de retina, cáncer de piel, cáncer de hígado, cáncer... [Seguir leyendo]

1. Un anticuerpo anti-EGFR para uso en un método de tratamiento del cáncer mediado por EGFR en un mamífero, en donde dicho método comprende administrar a dicho mamífero, dicho anticuerpo anti-EGFR y un inhibidor de src, en donde dicho inhibidor de src y dicho anticuerpo anti-EGFR se administran simultáneamente, en combinación o uno después de otro en serie, y en donde dicho anticuerpo anti-EGFR es mAb806 o un fragmento del mismo que se une a antígeno, y en donde dicho inhibidor de src es dasatinib.

2. Un inhibidor de src para uso en un método de tratamiento del cáncer mediado por EGFR en un mamífero, en donde dicho método comprende administrar dicho inhibidor de src y un anticuerpo anti-EGFR a dicho mamífero, en donde dicho inhibidor de src y dicho anticuerpo anti-EGFR se administran simultáneamente, en combinación o uno después de otro en serie, y en donde dicho anticuerpo anti-EGFR es mAb806 o un fragmento del mismo que se une a antígeno, y en donde dicho inhibidor de src es dasatinib.

3. El anticuerpo anti-EGFR para uso según la reivindicación 1, o el inhibidor de src para uso según la reivindicación 2, en donde el tratamiento del cáncer en un mamífero comprende bloquear o reducir el crecimiento tumoral.

4. El anticuerpo anti-EGFR para uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 3, o el Inhibidor de src para uso según la reivindicación 2 o la reivindicación 3, en donde dicho cáncer se selecciona entre glioblastoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, cáncer del sistema nervioso, cáncer gastrointestinal, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de riñón, cáncer de retina, cáncer de piel, cáncer de hígado, cáncer genitourinario, cáncer de vejiga, cáncer de colon, melanomas, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, cánceres cerebrales y cánceres hematológicos.

5. El anticuerpo anti-EGFR para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 o 4, o el inhibidor de src para uso según cualquiera de las reivindicaciones 2-4, en donde dicho mAb806 o un fragmento del mismo es un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo.

6. El anticuerpo anti-EGFR para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3-5, o el inhibidor de src para uso según cualquiera de las reivindicaciones 2-5, en donde dicho mAb806 o un fragmento del mismo está conjugado o fijado a un agente de ablación química, una toxina, un ¡nmunomodulador, una citocina, un agente citotóxico o un agente quimioterapéutico.

7. Una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo anti-EGFR y al menos un inhibidor de src en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en donde dicho anticuerpo anti-EGFR es mAb806 o un fragmento del mismo que se une a antígeno y en donde dicho inhibidor de src es dasatinib.

8. La composición farmacéutica según la reivindicación 7, en donde dicho mAb806 o un fragmento del mismo es un anticuerpo humanizado o un fragmento del mismo.

9. La composición farmacéutica según la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en donde dicho mAb806 o un fragmento del mismo está conjugado o fijado a un agente de ablación química, una toxina, un ¡nmunomodulador, una citocina, un agente citotóxico o un agente quimioterapéutico.