Método de síntesis asimétrica, material de partida relacionado y método de preparación de (S,S)-2,8-diazabiciclo[4,3,0]nonano.

Un método de síntesis asimétrica para preparar (S,S)-2,8-diazabiciclo[4,

3,0]nonano (I), caracterizado por que el método comprende que un compuesto de fórmula (III) o (IV) que tiene la estructura quiral de fórmula (I) se obtenga por las siguientes etapas de reacción asimétrica:

(1) se obtiene un compuesto de imida o enamina por reacción de deshidratación de pirrolidin-3-cetona (II) y la amina quiral (R)-1-feniletilamina

(2) se lleva a cabo reducción del compuesto de imida o enamina para obtener un compuesto de fórmula (III) o (IV) que tiene la estructura quiral de fórmula (I)**Fórmula**

en las que R es un grupo protector de amino, especialmente alcoxi C1-4-carbonilo, benciloxicarbonilo o bencilo, que pueden eliminarse mediante hidrólisis o hidrogenación;

Z≥H2 o O; cuando Z≥H2, Y es cloro, bromo, yodo, metanosulfonato, tosilato, hidroxilo o hidroxilo con protección; y cuando Z≥O, Y es OR1 y R1 es alquilo C1-4.

Método de síntesis asimétrica, material de partida relacionado y método de preparación de (S,S)-2,8- diazabiciclo[4,3,0]nonano

Campo de la tecnología

La presente invención se refiere al campo técnico de la preparación de un producto intermedio de medicina, y en particular se refiere al campo técnico de preparación de un producto intermedio quiral de la quinolona moxifloxacina antibacteriana, específicamente un método de síntesis asimétrica de un producto intermedio quiral (S,S)-2,8- diazabiciclo[4,3,0]nonano de la quinolona moxifloxacina antibacteriana, y simultáneamente, la presente invención se refiere además a un material de partida, el compuesto pirrolidin-3-cetona, para preparar el producto intermedio y una método de preparación para el mismo.

Descripción de técnicas relacionadas

Como antibiótico de amplio espectro de quinolona de tercera generación, la moxifloxacina se ha usado ampliamente para el tratamiento clínico de infecciones de las vías respiratorias desde 1999, tal como neumonía adquirida, exacerbación de aguda de bronquitis crónica, sinusitis bacteriana aguda, etc.

El (S,S)-2,8-diazabiciclo[4,3,0]nonano (I) es un producto intermedio quiral clave de la moxifloxacina y su estructura molecular consiste en dos estructuras de esqueleto, es decir, piperidina y pirrolidina, y dos centros quirales, y los métodos de preparación que se han informado se clasifican principalmente como dos rutas de síntesis: la ruta de piperidina y la ruta de pirrolidina (ruta 1).

ruta de piperidina (|) ruta de pirrolidina

Ruta 1

En cuanto a la ruta de piperidina, se ha informado de multitud de métodos de síntesis y también se han convertido en los procesos que se emplean en la actual producción industrial, todos estos procesos implican el uso de ácido 3,4-dipicolínico como material de partida, además de hidrogenación a alta presión de piridina, reducción del carbonilo del ácido carboxílico y otras reacciones, hay altos requisitos sobre el equipo en la hidrogenación a alta presión y caros agentes reductores en la reducción del carbonilo de ácido carboxílico, y los procesos de esta ruta implican todos resolución quiral y necesitan resolver el problema del reciclado racémico del isómero agotado en el proceso de resolución y el problema de recuperación y reutilización de agentes de resolución, además, los flujos de proceso son complejos y no son ni económicos ni respetuosos con el medioambiente.

En la patente US5703244 se desvela un método de síntesis asimétrica de la ruta de pirrolidina (véase, por favor, la ruta 2), en la que unidades quirales se construyen por epoxidación asimétrica de Sharpless, el cis-1,4-butilenglicol se somete a reacciones en cuatro etapas, es decir, des-simetrización, epoxidación asimétrica, apertura del anillo por reactivo de Grignard de bromuro de alilo y des-asimetrización, para obtener alcohol quiral, a continuación se obtiene 3-hidroxilpirrolidina por cierre del anillo en dos reacciones, el 3-hidroxilo se convierte en amino que tiene una configuración opuesta y, finalmente, se construye un anillo de piperidina mediante reacciones en cinco etapas para obtener un compuesto de fórmula (I), el flujo de proceso de esta ruta tiene nada menos que 11 etapas, además, el coste del proceso en la construcción de esqueletos quirales por Sharpless es relativamente alto, por lo que no tiene

valor en la producción industrial.

HO

HOv yOCHPh

b*

( bn

etapa 5

Ruta 2

Independientemente del uso del método de resolución o el método de síntesis asimétrica para la preparación del compuesto de fórmula (I), todas las técnicas de síntesis existentes tienen efectos tales como alto coste del proceso y flujo de proceso complejo, además, el compuesto es un producto intermedio principal para la preparación de moxifloxacina, de manera que el desarrollo de una técnica de síntesis con bajo coste y flujo de proceso corto proporcionará un enorme valor para aplicación comercial.

Sumario de la invención

Es un objetivo de la invención vencer los defectos en el estado de la técnica y proporcionar un método de síntesis asimétrica, material de partida relacionado y un método de preparación de (S,S)-2,8-diazabic¡clo[4,3,0]nonano, con el fin de reducir el coste del proceso, acortar el flujo de proceso y reducir la emisión de desechos, así, la presente invención tiene un enorme valor para aplicación comercial y es adecuada para la popularización y aplicación a gran escala.

La animación reductora de amina qulral y compuesto de carbonilo es un método común para preparar un compuesto de amina qulral. El Inventor ha encontrado, basándose en multitud de Investigaciones experimentales, que puede obtenerse un producto enantioméricamente puro, en el que C-4 (carbono ligado al sustituyente de alquilo) y C-3 (carbono ligado al amlno) tienen la misma configuración espacial, por reacción de deshidratación de pirrolidin-3- cetona con sustituyente de alquilo en la posición 4 y amina quiral para generar un compuesto de ¡mida o enamina, y a continuación reducción del compuesto de ¡mida o enamina (como se muestra en la Ruta 3).

Ri.

Pueden construirse dos centros quirales del compuesto diana (I) seleccionando la amina quiral con una configuración apropiada y la pirrolidin-3-cetona con alquilo sustituido en 4 para la aminación reductora, el esqueleto molecular del compuesto diana (I) puede obtenerse adlcionalmente seleccionando un grupo funcional apropiado sobre alquilo sustituido para la delación con amlno, después, el (S,S)-2,8-d¡azab¡c¡clo[4,3,0]nonano (I) puede obtenerse fácilmente por eliminación del grupo auxiliar qulral y grupo protector de amino.

La presente invención es económica y accesible en la selección, un compuesto de fórmula (III) o (IV) que tiene la estructura quiral de fórmula (I) se obtiene por aminación reductora de la amina quiral convenientemente eliminada (R)-1 -feniletilamina y la plrrolidin-3-cetona como se muestra en la fórmula (II), concretamente, se obtiene un compuesto de imida o enamina por reacción de deshidratación de la pirrolidin-3-cetona (II) y la amina quiral (R)-1- feniletilamina, y a continuación mediante reducción del compuesto de ¡mida o enamina, y este método constituye las etapas de síntesis asimétrica clave de la preparación del (S,S)-2,8-diazabic¡clo[4,3,0]nonano (I) en la presente invención.

(II) (III) (IV)

en las que R es un grupo protector de amino, especialmente alcoxi C-M-carbonllo, benciloxicarbonilo o bencilo, que pueden eliminarse mediante hidrólisis o hidrogenación;

Z=H2 o O; cuando Z=H2, Y es cloro, bromo, yodo, metanosulfonato, tosilato, hidroxilo o hidroxilo con protección; y cuando Z =0, Y es ORi y Ri es alquilo C1.4.

La reacción asimétrica de la pirroIidin-3-cetona como se muestra en la fórmula (II) y la amina quiral (R)-1- feniletilamina comprende las dos siguientes etapas:

(1) se obtiene un compuesto de imida o enamina por reacción de deshidratación de la pirrolidin-3-cetona (II) y la amina quiral (R)-1 -feniletilamina

(2) se lleva a cabo la reducción del compuesto de imida o enamina para obtener el compuesto de fórmula (III) o (IV) que tiene la estructura quiral de fórmula (I).

En la etapa (1), el método de deshidratación para la pirrolidin-3-cetona y la amina quiral (R)-l-feniletilamina es que se añade un agente deshidratante a un disolvente apropiado para la deshidratación, por ejemplo, tamiz molecular, cloruro de calcio anhidro y sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente es metanol, etanol, n-propanol, isopropanol o un disolvente mixto de estos alcoholes.

Preferentemente, la reacción de deshidratación comprende calentar a reflujo en un disolvente apropiado bajo catálisis ácida, por ejemplo, ácido metanolco, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido para-toluenosulfónlco, cloruro de hidrógeno anhidro y similares, y el disolvente es metanol, etanol, n-propanol, isopropanol o un disolvente mixto de estos alcoholes.

Más preferentemente, la separación de agua a reflujo se lleva a cabo en un disolvente apropiado, el disolvente está seleccionado de disolventes que pueden formar azeotropía junto con el agua, que incluyen benceno, metilbenceno, n-hexano y similares, la adición de la cantidad de catalizador de ácido puede acelerar la reacción de deshidratación, por ejemplo, ácido metanosulfónico y ácido para-toluenosulfónlco.

El producto de deshidratación de la reacción de deshidratación... [Seguir leyendo]

1. Un método de síntesis asimétrica para preparar (S,S)-2,8-diazabiciclo[4,3,0]nonano (I), caracterizado por que el método comprende que un compuesto de fórmula (III) o (IV) que tiene la estructura qulral de fórmula (I) se obtenga por las siguientes etapas de reacción asimétrica:

(1) se obtiene un compuesto de imida o enamina por reacción de deshidratación de pirrolidin-3-cetona (II) y la amina quiral (R)-1 -feniletilamina

(2) se lleva a cabo reducción del compuesto de ¡mida o enamina para obtener un compuesto de fórmula (III) o (IV) que tiene la estructura quiral de fórmula (I)

(D ('O

z

(III) (IV)

en las que R es un grupo protector de amino, especialmente alcoxl Ci.4.carbonilo, benciloxicarbonllo o bencllo, que pueden eliminarse mediante hidrólisis o hidrogenación;

Z=H2 o O; cuando Z=H2, Y es cloro, bromo, yodo, metanosulfonato, tosilato, hidroxilo o hidroxilo con protección; y cuando Z=0, Y es ORi y Ri es alquilo C1.4.

2. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque el método de reducción es hidrogenación catalítica.

3. El método según la reivindicación 2, caracterizado por que el catalizador en la hidrogenación catalítica es níquel Raney o un catalizador de paladio; preferentemente, el catalizador de paladio es paladio sobre carbono.

4. El método según la reivindicación 1, caracterizado por que la reacción de deshidratación adopta un método de separación de agua a reflujo de disolvente, y el disolvente está seleccionado del grupo que consiste en metilbenceno, benceno y n-hexano que pueden formar azeotropía junto con el agua.

5. El método de síntesis asimétrica según la reivindicación 1, caracterizado por que la pirrolidin-3-cetona como se muestra en la fórmula (lia) y la amina quiral (R)-l-feniletilamina se someten simultáneamente a delación intramolecular durante la reacción asimétrica para obtener un compuesto de fórmula (Illa) que tiene la estructura quiral de fórmula (I)

Y

N-R

O

(Ha)

(Illa)

en las que R es un grupo protector de amino, especialmente alcoxi C-M-carbonilo, benciloxicarbonilo o bencilo, que puede eliminarse mediante hidrólisis o hidrogenación, e Y es cloro, bromo, yodo, hidroxilo, metanosulfonato o tosilato;

o la pirrolidin-3-cetona como se muestra en la fórmula (lia) y la amina qulral (R)-1-feniletllam¡na se someten a la reacción asimétrica para obtener una mezcla de la fórmula (Illa) y la fórmula (IVa)

(Uta) (IVa)

en las que R es un grupo protector de amino, especialmente alcoxi C-M-carbonilo, benciloxicarbonilo o bencilo, que pueden eliminarse mediante hidrólisis o hidrogenación, e Y es cloro, bromo, yodo, hidroxilo, metanosulfonato o tosilato.

10 6. El método de síntesis asimétrica según la reivindicación 1, caracterizado por que el (S,S)-2,8-

diazabiciclo[4,3,0]nonano (I) se obtiene por eliminación del grupo auxiliar quiral y el grupo protector de amino del compuesto de fórmula (Illa)

(RyJ.

Ph^'^CHa

(Illa)

en la que R es un grupo protector de amino, especialmente alcoxi C-M-carbonilo, benciloxicarbonilo o bencilo, que pueden eliminarse mediante hidrólisis o hidrogenación.

7. El método de síntesis asimétrica según la reivindicación 1, caracterizado por que el (S,S)-2,8- 20 diazabiciclo[4,3,0]nonano (I) se obtiene por eliminación de un grupo protector de hidroxilo de un compuesto de fórmula (IVa1), a continuación ciclación intramolecular y eliminación del grupo auxiliar quiral y el grupo protector de amino

en la que R es un grupo protector de amino, especialmente alcoxi CM-carbonilo, benciloxicarbonilo o bencilo, que pueden eliminarse mediante hidrólisis o hidrogenación, y R1 es un grupo protector de hidroxilo.

8. El método de síntesis asimétrica según la reivindicación 1, caracterizado por que el (S,S)-2,8- 30 diazabiciclo[4,3,0]nonano (I) se obtiene por conversión completa de la mezcla de la fórmula (Illa) y la fórmula (IVa), sin separación, en el compuesto de fórmula (Illa), y a continuación eliminación del grupo auxiliar quiral y el grupo protector de amino

en las que R es un grupo protector de amino, especialmente alcoxi C-M-carbonilo, benciloxicarbonilo o bencilo, que pueden eliminarse mediante hidrólisis o hidrogenación, e Y es cloro, bromo, yodo, hidroxilo, metanosulfonato o 5 tosilato.

9. El método de síntesis asimétrica según la reivindicación 1, caracterizado por que el (S,S)-2,8- diazabiciclo[4,3,0]nonano (I) se obtiene por delación intramolecular de un compuesto de fórmula (IVb) para obtener un compuesto de fórmula (IIIb), a continuación reducción de imida y eliminación del grupo auxiliar quiral y el grupo 10 protector de amino

(IVb)

(lllb)

en las que R es un grupo protector de amino, especialmente alcoxi C-M-carbonilo, benciloxicarbonilo o bendlo, que 15 pueden eliminarse mediante hidrólisis o hidrogenación, y R-i es alquilo Cm-

10. El método de síntesis asimétrica según la reivindicación 1, caracterizado por que el (S,S)-2,8- diazabiciclo[4,3,0]nonano (I) se obtiene mediante reducción y conversión del compuesto de fórmula (IVb) en el compuesto de fórmula (IVa), a continuación delación intramolecular y eliminadón del grupo auxiliar quiral y el grupo 20 protector de amino

V A N-R

H,c' H

(IVa)

en las que R es un grupo protector de amino, especialmente alcoxi Ci.4-carbonilo, benciloxicarbonilo o bencilo, que 25 pueden eliminarse mediante hidrólisis o hidrogenación, R-i es alquilo Cm, e Y es cloro, bromo, yodo, hidroxilo, metanosulfonato o tosilato.

11. Un compuesto, caracterizado por que el compuesto tiene una fórmula estructural como se muestra en la fórmula (II)

en la que R es un grupo protector de amino, especialmente alcoxi C-M-carbonilo, benciloxicarbonilo o bencilo, que pueden eliminarse mediante hidrólisis o hidrogenación;

Z=hÍ2 o O; cuando Z=H2, Y es cloro, bromo, yodo, metanosulfonato, tosilato, hidroxilo o hidroxilo con protección; y cuando Z=0, Y es ORi y Ri es alquilo C1.4.

12. Un compuesto, caracterizado por que el compuesto tiene una fórmula estructural como se muestra en la fórmula (III)

en la que R es un grupo protector de amino, especialmente alcoxi C-M-carbonilo, benciloxicarbonilo o bencilo, que pueden eliminarse mediante hidrólisis o hidrogenación, y Z=H2 o O.

13. Un compuesto, caracterizado por que el compuesto tiene una fórmula estructural como se muestra en la 15 fórmula (IV)

en la que R es un grupo protector de amino, especialmente alcoxi CM-carbonilo, benciloxicarbonilo o bencilo, que 20 pueden eliminarse mediante hidrólisis o hidrogenación;

Z=H2 o O; cuando Z=H2, Y es cloro, bromo, yodo, metanosulfonato, tosilato, hidroxilo o hidroxilo con protección; y cuando Z=0, Y es OR1 y R1 es alquilo Cm.

14. Un método para preparar la pirrolidin-3-cetona como se muestra en la fórmula (II), caracterizado por que la 25 pirrolidin-3-cetona como se muestra en la fórmula (II) se prepara por eliminación del áster carboxilico -COOR2 de un compuesto de fórmula (V)

en la que R es un grupo protector de amino, Z=H2 o O; cuando Z=H2, Y es cloro, bromo, yodo, metanosulfonato, 30 tosilato, hidroxilo o hidroxilo con protección; y cuando Z=0, Y es OR1, y R1 y R2 son alquilo Cm, respectivamente.

15. El método según la reivindicación 14, caracterizado porque un compuesto de fórmula (Va) se prepara por catálisis básica de un compuesto de fórmula (VI) y un compuesto de fórmula (Vil)

COOR2

N-R

R2OOC.

O'

Vn

Y

(Va)

(VI) (Vil)

en las que R es un grupo protector de amino, X es cloro, bromo, yodo, metanosulfonato o tosilato, Y es cloro, bromo, yodo, metanosulfonato, tosilato, hidroxilo o hidroxilo con protección; y R2 es alquilo C1.4;

o se prepara un compuesto de fórmula (Vb) por reacción por adición conjugada del compuesto de fórmula (VI) y el compuesto de fórmula (Vil)

RiO,

COOR2

N-R

RiO

(Vb) (VI) (VIH)

en la que R es un grupo protector de amino, y R1 y R2, independientemente entre sí, son alquilo C-m, respectivamente.