Método de marcado con flúor-18 de derivados de tropano.

Un compuesto de fórmula (II)**Fórmula**

en la que:

- X es Cl,

Br, I o un grupo -OSO2R5;

- Z es R1C≥CR2 o CºC;

- cada uno de R1, R2 es independientemente H, alquilo C1-C6, arilo C6-C10, en la que dichos grupos alquilo o arilo están sustituidos opcionalmente por uno a tres grupos R6;

- R3 es H o alquilo C1-C6, en la que dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido por uno a tres grupos R6;

- p es 1, 2 o 3;

- R4 es/son independientemente H, Cl, Br, I, F o alquilo C1-C6, en la que dicho grupo alquilo está/están opcionalmente sustituidos por uno a tres grupos R6;

- R5 es un alquilo C1-C6, estando dicho alquilo opcionalmente mono, poli o perhalogenado, un cicloalquilo C3-C8 o un arilo C6-C12, en la que dicho alquilo, cicloalquilo y arilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres grupos alquilo C1-C4 o F, Cl, Br, NO2 o CN;

- R6 es OH, F, Cl, Br, fenilo o metilo,

- m es 1, 2, 3 o 4, y

- n es 1, 2, 3 o 4,

y sus formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas y formas de sales del mismo.

Método de marcado con flúor-18 de derivados de tropano

[0001] La invención se refiere a un proceso de [18F]radiomarcado de una única etapa de derivados de tropanamina que son útiles para la toma de imágenes del transportador de dopamina neuronal (DAT) con tomografía por emisión de positrones (PET).

[0002] Varias afecciones, incluyendo enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, trastorno por déficit de atención o 10 abuso de drogas, están relacionadas con anormalidades en el sistema de dopamina del cerebro. En particular, el

transportador de dopamina neuronal, una proteína localizada presinápticamente unida a membrana, desempeña una función clave en la regulación de la concentración sinóptica de la dopamina en los terminales nerviosos y, por lo tanto, la neurotransmisión de la dopamina en el cerebro. Teniendo en cuenta que la densidad del DAT puede considerarse como un marcador de la integridad y el número de neuronas productoras de dopamina estriatal 15 presináptica se han realizado esfuerzos considerables en los últimos años en el diseño y desarrollo de radioligandos selectivos de DAT como herramientas de toma de imágenes por tomografía por emisión de positrones in vivo (PET) para el estudio de estas enfermedades y trastornos, así como la evaluación del grado de éxito de su tratamiento.

[0003] Ciertos derivados de tipo tropano, incluyendo la cocaína, representan hoy en día la clase más grande de 20 moléculas jamás desarrollada para la toma de imágenes del DAT con PET y, por lo tanto, marcados con un

radioisótopo emisor de positrones.

[0004] Desde un punto de vista radioquímico, muchos de estos derivados se han marcado con el radioisótopo de vida corta carbono-11 (semivida: 20,38 min) en su grupo /V-metilo o la función de éster metílico usando [11C]yoduro

de metilo o [11C]triflato de metilo (por ejemplo, (3-CIT o (3-CCT). Además, un número relativamente grande de estos derivados se ha marcado con flúor-18 (semivida: 109,8 min), hoy en día el radioisótopo emisor de positrones más ampliamente usado, por fluoración nucleófila alifática (por ejemplo, FE-CNT o (3-FE-CCT) o fluoración electrófila aromática ((3-CFT). Por último, algunos de estos derivados se han marcado con bromo-76, un emisor de positrones de larga vida (semivida: 16,1 h), por bromación electrófila (por ejemplo, CBT) (Tabla 1).

Tabla 1

[0005] Hoy en día, el flúor-18, más allá de sus características físicas y nucleares adecuadas, aparece como el radioisótopo emisor de positrones más atractivo para la química radiofarmacéutica y la toma de imágenes por PET, parte de este interés creciente continuo debido al uso con éxito en oncología clínica de [18F]FDG, realmente el

producto PET-radiofarmacéutico más usado ampliamente.

[0006] En resumen, el flúor-18 muestra propiedades de atenuación y emisión simples con una elevada abundancia de positrones al 97 %. En comparación con los demás radionucleidos emisores de positrones de corta vida convencionales carbono-11, nitrógeno-13 y oxígeno-15, el flúor-18 tiene una energía de positrones relativamente

baja (máximo 635 keV) y el rango lineal de positrones más corto en el tejido (2,3 mm), dando como resultado la mayor resolución en la toma de imágenes... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (II)

en la que

- X es Cl, Br, I o un grupo -OSO2R5;

- Z es RiC=CR2 o C=C;

- cada uno de R1, R2 es independientemente H, alquilo C1-C6, arilo C6-C10, en la que dichos grupos alquilo o arilo están sustituidos opclonalmente por uno a tres grupos Re;

- R3 es H o alquilo C1-C6, en la que dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido por uno a tres grupos Re;

- p es 1, 2 o 3;

- R4 es/son independientemente H, Cl, Br, I, F o alquilo C1-C6, en la que dicho grupo alquilo está/están 15 opclonalmente sustituidos por uno a tres grupos Re;

- Rs es un alquilo C1-C6, estando dicho alquilo opcionalmente mono, poli o perhalogenado, un cicloalquilo C3-C8 o un arilo C6-C12, en la que dicho alquilo, cicloalquilo y arilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres grupos alquilo C1-C4 o F, Cl, Br, NO2 o CN;

- R6 es OH, F, Cl, Br, fenllo o metilo,

- m es 1, 2, 3 o 4, y

- n es 1, 2, 3 o 4,

y sus formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas y formas de sales del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X es Cl, Br, I.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que X es Cl.

4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Z es RiC=CR2.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que Z es trans.

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que es de fórmula (lia):

en la que X, R3, R4 y p son como se han definido en las reivindicaciones 1 a 3.

7. El compuesto de la reivindicación 6, que es el áster metílico del ácido N-(E-4-cloro-but-2-enil)-3|3-(4- 40 metilfenil)nortropan-2p-carboxílico.

8. Un método para preparar un compuesto [18F]radiomarcado de fórmula (I):

en la que Z, R3, R4, m, n, y p son como se han definido en las reivindicaciones 1 a 7, que comprende las etapas de:

i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)

X-(CH2)m-Z-(CH2)n-Y

en la que Y es Cl, Br, I o OSO2R5, siendo X, Z, Rs, m y n como se han definido en la reivindicación 1 a 7, con un compuesto de fórmula (IV)

en la que R3, R4, y p son como se han definido en las reivindicaciones 1 a 7, en presencia de una base en un disolvente apropiado; y opcionalmente

¡i) recuperar el compuesto obtenido de fórmula (II) como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7,

iii) poner en contacto el compuesto de fórmula (II),

con una fuente de anión 18F en un disolvente apropiado; y opcionalmente

¡v) recuperar el compuesto [18F]radiomarcado obtenido de fórmula (I).

9. El método de la reivindicación 8, en el que la fuente del anión 18F es un [18F]fluoruro de metal alcalino.

10. El método de la reivindicación 9, en el que la fuente del anión 18F es un complejo de [18F]fluoruro de

metal alcalino-criptato.

11. El método de la reivindicación 10, en el que la fuente del anión 18F es un complejo de [18F]fluoruro

potásico-criptato.

12. El método de la reivindicación 11, en el que la fuente del anión 18F es un [18F]fluoruro potásico- 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8,8,8]hexacosano.

13. Un compuesto de fórmula (Illa):

X *CH2>m \_(CH2)ny <"'a)

en la que X es Cl, Br, I y Y es OSO2R5, siendo m, n y Rs como se ha definido en la reivindicación 1.

14. El compuesto de la reivindicación 13, en el que Y es 0S02(C6H4)CH3

15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 13 o 14, en el que X es Cl.

16. Un uso de un compuesto de fórmula (II) como se ha definido en la reivindicación 1 para preparar un

compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 8.

17. Un kit para la preparación de un compuesto [18F]marcado radiactivamente de fórmula (I), que

comprende:

(a) un compuesto de fórmula (II), como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 7; y 10 (b) una fuente de anión 18F.