Método de evaluación del riesgo de progresión de enfermedad de pacientes con artritis reumatoide.

Método in vitro para ayudar en la evaluación del riesgo de progresión de la enfermedad para un paciente que presenta artritis reumatoide (AR),

comprendiendo el método las etapas de:

a) medir en una muestra líquida la concentración de tanto la proteína C reactiva (PCR) como la interleuquina-6, y opcionalmente de otro u otros marcadores, b) combinar matemáticamente los valores medidos en la etapa a) y c) correlacionar el valor combinado determinado en la etapa b) con el riesgo de progresión de la enfermedad, en el que dicho método de combinación matemática de los valores en la etapa (b) se selecciona de entre AD (es decir, análisis discriminante lineal, cuadrático, regularizado), métodos de núcleo (es decir, SVM), métodos no paramétricos (es decir, clasificadores del vecino k más próximo), CMP (cuadrados mínimos parciales), métodos basados en árboles (es decir, regresión lógica, CART, métodos de bosque aleatorio, métodos de "boosting") o modelos lineales generalizados (es decir, regresión logística).

Método de evaluación del riesgo de progresión de enfermedad de pacientes con artritis reumatoide

La presente invención se refiere a un método in vitro de ayuda en la evaluación adicional de los pacientes que sufren de artritis reumatoide. El método se utiliza especialmente en la evaluación de si un paciente de AR se encuentra en riesgo de progresión de la enfermedad. El método se pone en práctica, por ejemplo, mediante el análisis de marcadores bioquímicos, que comprende medir en una muestra la concentración de por lo menos proteína C reactiva (PCR) e interleuquina-6 y correlacionar las concentraciones determinadas con la probabilidad de una forma subyacente de progresión rápida de la AR. Un paciente de alto riesgo de enfermedad de progresión rápida podría ser un paciente que necesita de tratamiento o en caso de estar ya tratado, en necesidad de un tratamiento diferente y más eficaz.

La artritis reumatoide ("AR") es una enfermedad sistémica inflamatoria crónica que produce sus manifestaciones más prominentes en articulaciones afectadas, particularmente las de las manos y pies. La aparición de la artritis reumatoide puede producirse lentamente, en unas pocas semanas a unos cuantos meses, o la condición puede emerger rápidamente de manera aguda.

La AR presenta una distribución mundial y afecta a todos los grupos étnicos. Aunque la enfermedad puede producirse a cualquier edad, la prevalencia se incrementa con la edad y la incidencia máxima se observa entre la cuarta y sexta décadas de la vida. Las estimaciones de prevalencia para la población norteamericana varían entre ,3% y 1,5%. Actualmente se diagnostican más de 2.5. individuos con artritis reumatoide sólo en los Estados Unidos, en donde algunas estadísticas indican que 6,5 a 8 millones de personas están potencialmente afectadas por la enfermedad. Las mujeres resultan afectadas 2 a 3 veces más que los hombres.

Los primeros síntomas de la artritis reumatoide son mayoritariamente específicos, tales como dolor en las articulaciones con hinchazón o sensibilidad en las articulaciones, aunque también pueden incluir manifestaciones no específicas, tales como rigidez, fiebre, nodulos subcutáneos y fatiga. Es muy característica la afectación simétrica de las articulaciones. Resultan afectadas más comúnmente las articulaciones de las manos, pies, rodillas y muñecas, con una posterior afectación de las caderas, codos y hombros. A medida que progresa la enfermedad, cualquier tipo de movimiento resulta muy doloroso y difícil, conduciendo finalmente a una pérdida de la función de las articulaciones afectadas. Los casos más graves de artritis reumatoide pueden conducir a dolor intenso y destrucción articular. Anualmente se llevan a cabo unos 3. procedimientos quirúrgicos de sustitución de huesos y articulaciones, en un esfuerzo por aliviar el dolor y la pérdida de movilidad resultante de la destrucción articular relacionada con la artritis.

El sistema más ampliamente utilizado para clasificar la AR es la revisión de 1987 de los criterios de la American College of Rheumatology (Arnett F.C. et al., Arthritis Rheum. 31:315-324, 1988). Según estos criterios (conocidos como criterios ARA), se considera que un paciente presenta AR en el caso de que el paciente satisfaga por lo menos cuatro de los siete criterios siguientes, en el que los criterios 1 a 4 deben encontrarse presentes durante como mínimo seis semanas: 1) rigidez durante la mañana durante como mínimo una hora, 2) artritis de tres o más áreas articulares, 3) artritis de las articulaciones de las manos, 4) artritis simétrica, 5) nodulos reumáticos, 6) factor reumatoide ("FR") en suero, y 7) cambios radiográficos. Estos criterios presentan una sensibilidad y especificidad de aproximadamente 9%.

Los cambios histológicos en la AR no son específicos de la enfermedad sino que dependen en gran medida del órgano afectado. La lesión articular inflamatoria principal implica el sinovio. Los primeros cambios son el daño en la microvasculatura sinovial con oclusión del lumen, hinchazón de las células endoteliales y huecos entre las células endoteliales, tal como se documenta mediante microscopía electrónica. Este estadio habitualmente se asocia a la proliferación leve de la capa celular de revestimiento superficial. Dos tipos celulares constituyen el revestimiento sinovial: el sinoviocito de tipo A derivado de la médula ósea, que presenta características de los macrófagos, y el sinoviocito de tipo B mesenquimal. Ambos tipos celulares contribuyen a la hiperplasia sinovial, sugiriendo una interacción paracrina entre estos dos tipos celulares. Este estadio de la inflamación se asocia a congestión, edema y exudación de fibrina. Se produce infiltración celular en la enfermedad temprana e inicialmente consiste principalmente de linfocitos T. Como consecuencia de la inflamación, el sinovio se vuelve hipertrófico por la proliferación de vasos sanguíneos y fibroblastos sinoviales y por la multiplicación y agrandamiento de las capas de revestimiento sinovial.

El tejido de granulación se extiende hasta el cartílago y es conocido como pannus. El tejido invade activamente y destruye el hueso periarticular y el cartílago en el margen entre el sinovio y el hueso, conocido como AR erosiva.

Las manifestaciones articulares de la AR pueden clasificarse en dos categorías: signos y síntomas reversibles relacionados con la sinovitis inflamatoria y daños estructurales irreversibles causados por la sinovitis. Este concepto resulta útil no sólo para la estadificación de la enfermedad y la determinación del pronóstico sino también para seleccionar el tratamiento médico o quirúrgico. El daño estructural en el paciente típico habitualmente se inicia en cierto momento entre el primer y el segundo años de la enfermedad (van der Heijde D.M. et al., Br. J. Rheumatol.

34(supl. 2):74-78, 1995). Aunque la sinovitis tiende a seguir un patrón fluctuante, el daño estructural progresa como función lineal de la magnitud de la sinovitis previa. La etiología de los sucesos tempranos en la AR sigue sin conocerse con exactitud. Actualmente se acepta ampliamente que existe un componente autoinmunológico, aunque se siguen investigando otros factores. Se ha investigado intensamente la posibilidad de una infección bacteriana o vírica. Todos los esfuerzos por asociar un agente infeccioso a la AR mediante aislamiento, microscopía electrónica o biología molecular han fracasado. Posiblemente no existe una única causa primaria de la AR y podría ser que diferentes mecanismos conduzcan a la lesión inicial del tejido y precipiten la inflamación sinovial.

Los signos clínicos de la sinovitis pueden ser sutiles y con frecuencia son subjetivos. Habitualmente sólo se observan articulaciones calientes, hinchadas y evidentemente inflamadas en las etapas más activas de la sinovitis inflamatoria. La pérdida de cartílago y la erosión del hueso periarticular son los elementos característicos del daño estructural. Las características clínicas relacionadas con el daño estructural están marcadas por el deterioro progresivo funcional y anatómico. El daño estructural de la articulación es irreversible y aditivo.

Los datos de estudios clínicos y epidemiológicos longitudinales proporcionan una guía para el tratamiento. Estos estudios subrayan: 1) la necesidad del diagnóstico precoz, 2) la identificación de factores pronósticos, y 3) el tratamiento agresivo temprano. El diagnóstico y tratamiento más tempranos, preferentemente dentro de los primeros pocos meses después de la aparición de síntomas, podrían ayudar a prevenir el daño articular irreversible.

El tratamiento efectivo de la artritis reumatoide generalmente comprende una combinación de medicación, ejercicio, reposo y una terapia de protección articular apropiada. La terapia para el paciente particular depende de la gravedad de la enfermedad y las articulaciones afectadas. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos, los corticoesteroides, las sales de oro, el metotrexato y los inmunosupresores sistémicos son ampliamente utilizados para reducir la inflamación y la destrucción articular. Sin embargo, la utilización de esteroides e inmunosupresores presenta riesgos significativos y efectos secundarios tanto en términos de toxicidad como de vulnerabilidad frente a condiciones potencialmente letales. Más recientemente se han introducido en la terapia de la AR terapéuticos basados en "agentes biológicos". Dichos terapéuticos son, por ejemplo, receptores solubles o anticuerpos dirigidos contra FNT-a que reducen significativamente la inflamación. Aunque muy prometedores, los agentes biológicos todavía se utilizan poco debido al elevado coste.

Las circunstancias ideales para establecer un diagnóstico... [Seguir leyendo]

Método in vitro para ayudar en la evaluación del riesgo de progresión de la enfermedad para un paciente que presenta artritis reumatoide (AR), comprendiendo el método las etapas de:

a) medir en una muestra líquida la concentración de tanto la proteína C reactiva (PCR) como la interleuquina-6, y opcionalmente de otro u otros marcadores, b) combinar matemáticamente los valores medidos en la etapa a) y c) correlacionar el valor combinado determinado en la etapa b) con el riesgo de progresión de la enfermedad, en el que dicho método de combinación matemática de los valores en la etapa (b) se selecciona de entre AD (es decir, análisis discriminante lineal, cuadrático, regularizado), métodos de núcleo (es decir, SVM), métodos no paramétricos (es decir, clasificadores del vecino k más próximo), CMP (cuadrados mínimos parciales), métodos basados en árboles (es decir, regresión lógica, CART, métodos de bosque aleatorio, métodos de "boosting") o modelos lineales generalizados (es decir, regresión logística).

Método según la reivindicación 1, en el que el paciente de AR se encuentra bajo tratamiento con un fármaco antirreumático seleccionado de entre el grupo de fármacos antirreumatoides modificadores de enfermedad (FARME) durante la realización de la evaluación.

Método según la reivindicación 1, en el que opcionalmente se selecciona otro u otros marcadores de entre el grupo que consiste de marcadores óseos o cartilaginosos, marcadores de líquido sinovial, otros marcadores de inflamación, marcadores genéticos y puntuaciones radiológicas.

Método según la reivindicación 3, en el que se seleccionan uno o más marcadores óseos o cartilaginosos de entre el grupo que consiste de PINP, (3-CrossLaps, CartiLaps, osteocalcína y PTCI.

Método según la reivindicación 3, en el que el marcador o marcadores sínovíales se seleccionan de entre el grupo que consiste de ácido hialurónico y pro-MPM3.

Método según la reivindicación 3, en el que el marcador o marcadores genéticos se seleccionan de entre el grupo que consiste de los alelos HLA-DR4 y HLA-DRB1.

Método según la reivindicación 3, en el que la puntuación o puntuaciones radiológicas se seleccionan de entre el grupo que consiste de la puntuación de Sharp, la puntuación de Sharp-Genant, la puntuación de van der Heijde-Sharp, la puntuación de Ratingen, la puntuación de Larsen y la puntuación de Rau.

Método según la reivindicación 3, en el que otro marcador o marcadores de inflamación se seleccionan de entre el grupo que consiste de AAS y selectina E.