Método de administración terapéutica de DHE para permitir el rápido alivio de migraña mientras que se minimiza el perfil de efectos secundarios.

Un compuesto que es dihidroergotamina o una sal, hidrato, polimorfo,

o par de iones de la misma, para su uso en un metodo de tratamiento de migrana en un individuo humano;

en el que el tratamiento comprende la administracion por inhalacion pulmonar por un dispositivo que comprende un inhalador de dosis medida presurizado de una dosis total de dihidroergotamina, o una sal, hidrato, polimorfo o par de iones de la misma, de 0,1 a 10 mg por ataque de migrana;

y estando la dosis en una formulacion de aerosol adaptada para administracion por dicho dispositivo que administra la dihidroergotamina, o una sal, hidrato, polimorfo o par de iones de la misma, en una dosis unitaria inferior a 3,0 mg a una tasa tal que la concentracion plasmatica maxima (Cmax) de dihidroergotamina sea inferior a 15.000 pg/ml y el tiempo hasta Cmax (Tmax) de dihidroergotamina sea inferior a 20 minutos despues de la administracion.

Método de administración terapéutica de DHE para permitir el rápido alivio de migraña mientras que se minimiza el perfil de efectos secundarios

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere al tratamiento de migraña. En particular, la presente invención se refiere al tratamiento de migraña y síntomas relacionados, mientras que se minimizan los efectos secundarios, o efectos adversos, asociados a la administración de medicaciones que alivian síntomas de la migraña. Más específicamente, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen dihidroergotamina (DHE) para su uso en métodos en los que estas composiciones farmacéuticas se administran a pacientes para el tratamiento de jaquecas sin efectos secundarios.

Antecedentes de la invención

La migraña es la cefalea más común que hace que los pacientes consulten a un médico. Según el Estudio Americano de Migraña II, aproximadamente 28 millones de personas en los Estados Unidos de 12 de años de edad y mayores (aproximadamente el 13 por ciento de la población) padecen cefaleas que se ajustan a la definición médica de migraña establecida por la Sociedad Internacional de la Cefalea. Esto se corresponde con un jaquecoso en cada cuatro hogares americanos. El porcentaje de pacientes cuyas cefaleas se ajusta a la definición médica de migraña que están siendo diagnosticados ha aumentado en comparación con hace una década. La mayoría de todos los jaquecosos (53 por ciento) caracterizan su dolor como el causante de tanto grave alteración como que les obliga a retirarse a sus camas algunas veces durante días. No ha habido cambios espectaculares en la forma en la que los médicos abordan el tratamiento de la migraña en los últimos 10 años (Lipton RB et al., Headache, (2001) 41:638-645, 646-657).

Se ha desarrollado una regla de decisión clínica de Identificación de Migraña (ID Migraña) de tres puntos para el diagnóstico de migraña (Stewart WF et al., Neurology 1994; 44(6 suppl 4):S17-23.) Una migraña es un tipo de cefalea primaria que algunas personas tienen repetidamente con el tiempo. Las migrañas son diferentes de otras cefaleas debido a que se producen con síntomas tales como náuseas, vómitos o sensibilidad a la luz. En la mayoría de las personas, se siente un dolor pulsátil solo en un lado de la cabeza. Las migrañas se clasifican como tanto "con aura" como "sin aura". Un aura es un grupo de síntomas neurológicos, normalmente trastornos visuales, que sirven de señal de aviso. Los pacientes que tienen auras normalmente ven un destello de luces brillantemente coloreadas o parpadeantes poco antes de empezar el dolor por cefalea. Sin embargo, la mayoría de las personas con migrañas no tienen tales señales de aviso.

Se han propuesto múltiples agentes humorales como el principal factor en migraña. Éstos incluyen serotonina, histamina, prostaglandinas, factores de plaquetas, endorfinas y neuropéptidos vasoactivos. La etiología de la migraña se ha estudiado por muchos investigadores. La presente investigación ya no soporta completamente el mecanismo vasodilatador/vasoconstrictor de la cefalea vascular, es decir, la dilatación arterial produce dolor y la constricción es igual al alivio. La investigación también ha implicado ahora una inflamación estéril, que posiblemente se produce en la duramadre, como el factor causante del dolor de cabeza vascular. Un desencadenante conocido activa axones trigéminos perivasculares, que liberan neuropéptidos vasoactivos (sustancia P, péptido relacionado con el gen calcitonina, etc.). Estos agentes producen la inflamación local, es decir, vasodilatación, extravasación de plasma, desgranulación de mastocitos que produce transmisión de impulsos al tronco encefálico y centros mayores que a su vez se registran como dolor de cabeza (Moskowitz, M.A. (1992) Neurogenic versus vascular mechanisms of sumatriptan and ergot alkaloids in migraine. Trends Pharmacol. Sci. 13, 307-311).

La terapia de la migraña es tanto profiláctica como sintomática. Puede seleccionarse medicación profiláctica para un paciente que tiene dos a cuatro o más cefaleas por mes, si son suficientemente graves para interferir con las actividades diarias. Los beta-bloqueantes tales como propranolol (INDERAL®) son los más comúnmente usados. Otras medicaciones frecuentemente usadas incluyen antagonistas de la serotonina tales como maleato de metisergida (SANSERT®), bloqueantes de los canales de calcio (VERAPAMIL®), amitriptilina (ELAVIL®) y preparaciones de ergotamina con alcaloides de belladona y fenobarbital. Todas estas medicaciones tienen efectos secundarios significativos que incluyen sedación, pérdida de energía y dinamismo, sequedad de boca, estreñimiento, aumento de peso y calambres y molestias gastrointestinales. Para el tratamiento sintomático, comúnmente se usa ergotamina con cafeína (CÁFERGOT®). Otras medicaciones empleadas para tratar migraña incluyen mucato de isometepteno (MIDRIN®), fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE tales como MOTRIN®, NAPROXEN®, etc.), dihidroergotamina y los triptanos más nuevos, tales como sumatriptano (IMITREX®), etc. Cuando se usan frecuentemente narcóticos, tales como FIORINAL WITH CODEINE® (butalbital con codeína), se encuentran riesgos adicionales, que incluyen las considerables posibilidades de cefaleas de rebote y habituación.

La administración de agonistas de serotonina está muy establecida para el tratamiento de la jaqueca. Los agonistas de serotonina más ampliamente usados son los triptanos, incluyendo sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano, rizatriptano, eletriptano, frovatriptano y almotriptano. Estos compuestos se unen específicamente a los receptores de

la serotonina 5-HTid/ib- A un menor grado, los alcaloides del cornezuelo tales como tartrato de ergotamina (denominado en el presente documento ergotamina) y el mesilato de dihidroergotamina (también denominado dihidroergotamina o DHE) también se usan para una variedad de estados de enfermedad, que incluyen, pero no se limitan a, el tratamiento de migraña aguda.

La ergotamina y DHE tienen muy baja biodisponibilidad rectal, oral, sublingual e intranasal (solo del 2 % al 10 % de la dosis administrada llega a la circulación sistémica). Estas vías de administración también producen una aparición relativamente lenta de eficacia terapéutica, que oscila de 45 minutos para administración intranasal a 2 horas para oral o sublingual. La administración IV tiene alta biodisponibilidad y aparición de eficacia terapéutica, normalmente mucho menos de 30 minutos. Sin embargo, las inyecciones son dolorosas, producen inflamación local, reducen el cumplimiento y, debido a que la administración por IV requiere una costosa supervisión clínica, sería muy deseable administrar los alcaloides del cornezuelo por inhalación pulmonar. La inhalación pulmonar de los alcaloides del cornezuelo minimizaría el metabolismo antes de que los fármacos pudieran llegar a la circulación debido a que hay un rápido transporte del epitelio alveolar a la circulación capilar y debido a la relativa ausencia de mecanismos para el metabolismo en los pulmones. Se ha demostrado que la administración pulmonar produce hasta el 92 % de biodisponibilidad en el caso de tartrato de ergotamina. La administración por inhalación pulmonar también evitaría la intolerancia gastrointestinal típica de las medicaciones para la migraña y minimizaría el sabor no deseable experimentado con la administración nasal y sublingual debido al amargor de los alcaloides del cornezuelo. La inhalación pulmonar minimizaría la reticencia a administrar tratamiento asociado a la invasividad de la inyección y el coste de la supervisión clínica. La inhalación pulmonar también permitiría el rápido alivio de los síntomas de la migraña, ya que administraría el fármaco a la circulación sistémica tan rápido como un bolo IV, menos de 30 minutos, sin la naturaleza invasiva de la inyección.

La dihidroergotamina (DHE) se identificó como un tratamiento eficaz para migraña hace casi cincuenta años (Raskin, Neurology 36:995 997 (1986); Silberstein, et al., Headache 30:334 339 (1990); Saadah, Headache 32:18 20 (1992); y Winner, Headache 33:471 475 (1993)). A pesar de las numerosas referencias que describen la administración de aerosol de tartrato de ergotamina, también denominado ergotamina, para la inhalación pulmonar, hay algunas enseñanzas, si las hay, relacionadas con la administración de DHE mediante inhalación pulmonar. La administración de DHE del mismo modo que el tartrato de ergotamina no se realiza fácilmente debido a que la DHE es muy difícil de estabilizar en cualquiera de las formulaciones anteriores. La DHE (D.H.E. 45®-Novartis) se ha administrado por inyección intramuscular... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es dihidroergotamina o una sal, hidrato, polimorfo, o par de iones de la misma, para su uso en un método de tratamiento de migraña en un individuo humano;

en el que el tratamiento comprende la administración por inhalación pulmonar por un dispositivo que comprende un inhalador de dosis medida presurizado de una dosis total de dihidroergotamina, o una sal, hidrato, polimorfo o par de iones de la misma, de 0,1 a 10 mg por ataque de migraña;

y estando la dosis en una formulación de aerosol adaptada para administración por dicho dispositivo que administra la dihidroergotamina, o una sal, hidrato, polimorfo o par de iones de la misma, en una dosis unitaria inferior a 3,0 mg a una tasa tal que la concentración plasmática máxima (Cmáx) de dihidroergotamina sea inferior a 15.000 pg/ml y el tiempo hasta Cmáx (Tmáx) de dihidroergotamina sea inferior a 20 minutos después de la administración.

2. El compuesto de la reivindicación 1 para su uso según la reivindicación 1, en el que el Tmáx de dihidroergotamina está dentro de 15 minutos tras la administración.

3. El compuesto de la reivindicación 1 para su uso según la reivindicación 1, en el que la dosis total oscila de 0,5 mg a 5,0 mg.

4. El compuesto de la reivindicación 1 para su uso según la reivindicación 1, en el que la dosis total oscila de 1,0 mg a 2,0 mg.

5. El compuesto de la reivindicación 1 para su uso según la reivindicación 1, que comprende mesilato de dihidroergotamina.

6. El compuesto de la reivindicación 1 para su uso según la reivindicación 1, en el que el método comprende la administración del compuesto por un dispositivo que comprende un inhalador de dosis medida presurizado activado por la respiración.

7. El compuesto de la reivindicación 6 para su uso según la reivindicación 1, en el que el inhalador de dosis medida activado presurizado por la respiración comprende un disparador síncrono de la respiración, una característica de control de pluma, una cámara de vórtice y un contador de dosis y en que el propulsor usado en el inhalador es una mezcla de 70:30 de 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA227ea): 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a).

8. El compuesto de la reivindicación 1 para su uso según la reivindicación 1, en el que la formulación se administra al individuo por un inhalador de dosis medida activado por la respiración, en el que la dihidroergotamina o una sal, hidrato, polimorfo o par de iones de la misma, se administra a una tasa tal que la concentración plasmática máxima de dihidroergotamina (Cmáx) sea inferior a 10.000 pg/ml de concentración y el tiempo (Tmáx) tras la administración cuando se obtiene la concentración plasmática máxima sea inferior a 20 minutos después de la administración, y en el que la formulación se administra sin administrar un antiemético.

9. Uso de un compuesto que es dihidroergotamina o una sal, hidrato, polimorfo, o par de iones de la misma, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de migraña en un individuo humano;

en el que el tratamiento comprende la administración por inhalación pulmonar por un dispositivo que comprende un inhalador de dosis medida presurizado de una dosis total de dihidroergotamina, o una sal, hidrato, polimorfo o par de iones de la misma, de 0,1 a 10 mg por ataque de migraña;

y estando la dosis en una formulación de aerosol adaptada para administración por dicho dispositivo para administrar dihidroergotamina, o una sal, hidrato, polimorfo o par de iones de la misma, en una dosis unitaria inferior a 3,0 mg a una tasa tal que la concentración plasmática máxima (Cmáx) de dihidroergotamina sea inferior a 15.000 pg/ml y el tiempo hasta Cmáx (Tmáx) de dihidroergotamina sea inferior a 20 minutos después de la administración.