Ligandos de receptores cannabinoides.

Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I),**Fórmula**

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,

EN donde X1 es O o N(Rbx); en donde Rbx es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, -C(O)O(alquilo), cicloalquilo monocíclico, -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico), o haloalcoxialquilo; y

A1 es -N(Rb)C(O)Ra, -N(Rb)C(O)ORd, -N(Rb)C(O)N(Rb)(Rc), -N(Rb)(Rc), o -N≥C(Rp)(Rq); o

X1 y A1 juntos son N≥N(Rcx); en donde Rcx es alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q3-A3, G1d, o -(CR1aR1b)q3-G1d;

Rp es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q3-A3, -C(O)ORd, -C(O)Rd, G1d, O-(CR1aR1b)q3-G1d;

Rq es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -N(Rb)(Rc), -(CR1aR1b)q3-A3, G1d, o -(CR1aR1b)q3-G1d; o

Rp y Rq, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo o heterocíclico de 5, 6, 7, u 8 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, alquilo, haloalquilo, y halógeno;

A3 es C(O)Rh, -S(O)2Re, -C(O)N(Rh)2, -C(S)N(Rh)2, -S(O)2N(Rh)2, -C(≥NORh)Rh, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)C(O)ORe, -N(Rh)S(O)2Re, -N(Rh)C(O)N(Rh)2, -N(Rh)S(O)2N(Rh)2, - CN, -ORj, or -N(Rh)2;

Ra y Rc, en cada aparición, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q3-O-alquilo, -(CR1aR1b)q3-A3, G1d, o -(CR1aR1b)q3-G1d;

Rb, en cada aparición, es cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo), o haloalcoxialquilo;

Rd, en cada aparición, es alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q3-O-alquilo, -(CR1aR1b)q3-A3, G1a, o -(CR1aR1b)q3-G1d ;

RJ es hidrógeno, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo monocíclico, o -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico);

R1b, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -ORh, -N(Rh)2, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)C(O)ORe, or -N(Rh)S(O)2Re;

G1d, en cada aparición, es independientemente un heterociclo monocíclico, un heteroarilo monocíclico, un grupo fenilo, un cicloalquilo monocíclico, o un cicloalquenilo monocíclico; opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -N(Rh)2, -CN, oxo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, halo, e hidroxi;

Re y Ri, en cada aparición, son cada uno independientemente alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo monocíclico, o -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico);

Rf, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -(CR1cR1d)q3-ORg, cicloalquilo monocíclico, heterociclo monocíclico, o -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico);

Rg y Rh, en cada aparición, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo monocíclico, o -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico);

en donde el cicloalquilo, el cicloalquilo monocíclico, y el heterociclo monocíclico, como sustituyente o parte de un sustituyente, de Rb, Rbx, Re, Ri, Rf Rg, Rh y Rj, en cada aparición, están cada uno independientemente insustituidos o están sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C4, halo, hidroxi, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, y haloalquilo C1-C4;

R2 es -(CR2aR2b)q4-o-alquilo o -(CR2aR2b)q5-G2;

G2 es un heterociclo monocíclico de 4, 5, 6, o 7 miembros que contiene cero o un doble enlace, uno o dos oxígenos, y cero o un átomo de nitrógeno como átomos anulares; o G2 es furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, u oxadiazolilo; y cada G2 está independientemente insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, alquilo, halo, -OH, alcoxi, y haloalquilo;

R3 y R4 son cada uno independientemente G 3, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -CN, halo, -ORh, haloalquilo, -(CR3aR3b)q6-ORh, o -(CR3aR3b)q6-N(Rh)2;

G3 es cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está independientemente insustituido o sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, halo, haloalquilo C1-C4, ≥N-CN, ≥N-ORh, -CN, oxo, -ORh, -OC(O)Rh, -OC(O)N(Rh)2, -S(O)2Ri, -S(O)2N(Rh)2, -C(O)Rh, - C(O)ORn, -C(O)N(Rh)2, -N(Rn)2, -N(Rh)C(O)Rh, -N(Rh)S(O)2Ri, -N(Rh)C(O)O(Ri), y -N(Rh)C(O)N(Rh)2;

R1a, R1h R1c, R1d, R2a, R2b, R2c, R2a, R3a y R3b, en cada aparición, son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-C4, o haloalquilo C1-C4;

RX, en cada aparición, es independientemente G1d, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, -CN, -ORf-OC(O)Rf, -OC(O)N(Rf)2, -S(O)2Re, -S(O)2N(Rf)2, -C(O)Rf, -C(O)ORf - C(O)N(Rf)2, -N(Rf)2, -N(Rf)C(O)Rf, -N(Rf)S(O)2Re.

-N(Rf)C(O)O(Re), -N(R)C(O)N(Rf)2, - (CR1cR1d)q3-ORf, -(CR1cR1d)q3-OC(O)Rf, -(CR1cR1d)q3-OC(O)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3- S(O)2Re, - (CR1cR1d)q3-S(O)2N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-C(O)Rf, -(CR1cR1d)q3-C(O)ORf, -(CR1cR1d)q3-C(O)N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3- N(Rf)2, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(O)Rf, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)S(O)2Re, - (CR1cR1d)q3-N(Rf)C(O)O(Re), -(CR1cR1d)q3- N(Rf)C(O)N(Rf)2, o -(CR1cR1d)q3-CN;

q1 es 1, 2, 3, o 4;

q2 y q4, en cada aparición, son cada uno independientemente 2, 3, 4, o 5;

q3 es 1, 2 o, 3;

q5 y q6, en cada aparición, son cada uno independientemente 1, 2, 3, 4, 5, o 6; y

z es 0, 1, 2, 3, o 4.

Ligandos de receptores cannabinoides Campo técnico y antecedentes

Se describen en la presente memoria compuestos que son ligandos de receptores cannabinoides, composiciones que comprenden tales compuestos, y métodos para el tratamiento de afecciones y trastornos mediante la utilización de tales compuestos y composiciones.

El (-)-ó9-tetrahidrocannabinol (ó9-THC), el principal constituyente psicoactivo de la marihuana, ejerce una amplia gama de efectos a través de sus interacciones con dos subtipos de receptores cannabinoides (CB), CBi y CB2. Los receptores CBi son altamente expresados en el sistema nervioso central y en menor grado en la periferia de una variedad de tejidos de los sistemas cardiovascular y gastrointestinal. Por el contrario, los receptores CB2 se expresan lo más abundantemente en múltiples órganos y células linfoides del sistema inmunitario, incluyendo bazo, timo, amígdalas, médula ósea, páncreas y mastocitos.

Los efectos psicotrópicos causados por el ó9-THC y otros agonistas no selectivos de CB están mediados por los receptores CB-i. Estos efectos mediados por el receptor CB-i, tales como euforia, sedación, hipotermia, catalepsla, y ansiedad, han limitado el desarrollo y la utilidad clínica de los agonistas no selectivos de CB. Estudios recientes han demostrado que los moduladores de CB2 son analgésicos en modelos preclínicos de dolor nociceptlvo y neuropátlco sin causar los efectos secundarios adversos asociados con la activación del receptor CBi. Por lo tanto, los compuestos que se dirigen selectivamente a los receptores CB2 son un enfoque atractivo para el desarrollo de nuevos analgésicos.

El dolor es el síntoma más común de enfermedad y la queja más frecuente con la que los pacientes se presentan a los médicos. El dolor es comúnmente segmentado por la duración (agudo versus crónico), la intensidad (leve, moderado y grave), y el tipo (nociceptivo frente a neuropático). El dolor nociceptivo es el tipo de dolor mejor conocido, y es causado por la lesión del tejido detectada por los nociceptores en el sitio de la lesión. Después de la lesión, el sitio se convierte en una fuente de dolor y sensibilidad constantes. Este dolor y sensibilidad son considerados dolor nociceptivo "agudo". Este dolor y sensibilidad disminuyen gradualmente a medida que progresa la curación y desaparecen cuando la curación es completa. Los ejemplos de dolor nociceptivo agudo Incluyen procedimientos quirúrgicos (dolor post-operatorlo) y fracturas óseas. A pesar de que puede que no haya daño permanente del nervio, el dolor nociceptivo "crónico" es producido por algunas afecciones cuando el dolor se prolonga más allá de seis meses. Los ejemplos de dolor crónico nociceptivo Incluyen osteoartrltls, artritis reumatolde, y trastornos musculoesquelétlcos (p. ej., dolor de espalda), dolor por cáncer, etc.

El dolor neuropático se define como "el dolor Iniciado o causado por una lesión primaria o disfunción en el sistema nervioso" por la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor. El dolor neuropático no está asociado con la estimulación nociceptiva, aunque el paso de los Impulsos nerviosos que se percibe como dolor en última Instancia por el cerebro es el mismo tanto en el dolor nociceptivo como neuropático. El término dolor neuropático abarca una amplia gama de síndromes de dolor de diversas etiologías. Los tres tipos de dolor más comúnmente diagnosticados de naturaleza neuropática son la neuropatía diabética, la neuropatía del cáncer, y el dolor por VIH. Además, el dolor neuropático se diagnostica en pacientes con una amplia gama de otros trastornos, incluyendo la neuralgia del trigémino, la neuralgia post-herpética, la neuralgia traumática, la fibromialgia, el miembro fantasma, así como varios otros trastornos de origen mal definido o desconocido.

La gestión del espectro de etiologías del dolor sigue siendo un Importante problema de salud pública y tanto los pacientes como los médicos están buscando estrategias de mejora para gestionar eficazmente el dolor. Las terapias o fármacos disponibles en la actualidad no tratan eficazmente todos los tipos de estados de dolor nociceptivo y neuropático. Los compuestos de la presente Invención son moduladores de receptores CB2 novedosos que tienen utilidad en el tratamiento de dolor, incluyendo el dolor nociceptivo y neuropático.

La ubicación de los receptores CB2 en la superficie de las células del sistema inmunitario sugiere un papel para estos receptores en la inmunomodulación y la inflamación. Estudios recientes han demostrado que los ligandos de receptores CB2 tienen propiedades inmunomoduladoras y antiinflamatorias. Por lo tanto, los compuestos que interactúan con los receptores CB2 ofrecen una farmacoterapia única para el tratamiento de trastornos inmunitarios e inflamatorios.

A partir del documento EP 1820504 A1 se conocen compuestos imina que tienen un efecto agonístico de receptores cannabinoides útil como fármaco terapéutico para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias.

Compendio

En la presente memoria se describen compuestos de fórmula (I),

X1

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde

X1 es O o N(Rbx); en donde Rbx es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, -C(0)0(alquilo), cicloalquilo

monocíclico, -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico), o haloalcoxialquilo; y

A1 es -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)C(0)0Rd, -NÍR^CÍOJNÍR^ÍR0), -N(Rb)(Rc), o - N=C(Rp)(Rq); o

X1 y A1 juntos son N=N(RCX); en donde Rcxes alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q3-A3, G1d, o-(CR1aR1b)q3-G1d;

Rp es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q3-A3, -C(0)0Rd, -C(0)Ra, G1d, o - (CR1aR1b)q3-G1d;

Rq es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -NCR^R0), -(CR1aR1b)q3-A3, G1d, o -(CR1aR1b)q3-G1d; o

Rp y Rq, junto con el átomo de carbono al que están anclados, forman un anillo de cicloalquilo o heterocíclico de 5, 6, 7, u 8 miembros monocíclico, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, alquilo, haloalquilo, y halógeno;

A3 es C(0)Rh, -S(0)2Re, -C(0)N(Rh)2, -C(S)N(Rh)2, -S(0)2N(Rh)2, -C(=NORh)Rh, -N(Rh)C(0)Rh, -N(Rh)C(0)0Re, -N(Rh)S(0)2Re, -N(Rh)C(0)N(Rh)2, -N(Rh)S(0)2N(Rh)2, - CN, -ORJ, o -N(Rh)2;

Ra y Rc, en cada aparición, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, - (CR1aR1b)q3-0-alquilo, -(CR1aR1b)q3-A3, G , o -(CR1aR1b)q3-G1d;

Rb, en cada aparición, es cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo), o haloalcoxialquilo;

Rd, en cada aparición, es alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q3-0-alquilo, -(CR1aR1b)q3-A3, G1d, o -(CR1aR1b)q3-G1d;

Rj es hidrógeno, haloalquilo Ci-C4, cicloalquilo monocíclico, o -(CR1cR)q3-(cicloalqu¡lo monocíclico);

R1b, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-C4, haloalquilo Ci-C4, -ORh, -N(Rh)2, -N(Rh)C(0)Rh, -N(Rh)C(0)0Re, o -N(Rh)S(0)2Re;

G1d, en cada aparición, es independientemente un heterociclo monocíclico, un heteroarilo monocíclico, un fenilo, un cicloalquilo monocíclico, o a un cicloalquenilo monocíclico; opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -N(Rh)2, -CN, oxo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, halo, e hidroxi;

Re y R1, en cada aparición, son cada uno independientemente alquilo Ci-C4, haloalquilo Ci-C4, cicloalquilo monocíclico, o -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico);

Rf, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C4, haloalquilo Ci-C4, - (CR1cR1d)q3-OR9, cicloalquilo monocíclico, heterociclo monocílico, o -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico);

R9 y Rh, en cada aparición, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo Ci-C4, haloalquilo Ci-C4, cicloalquilo monocíclico, o -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico);

en donde el cicloalquilo, el cicloalquilo monocíclico, y el heterociclo monocílico, como sustituyente o parte de un sustituyente, de Rb, Rbx, Re, R1, Rf, R9, Rh, y Rj, en cada aparición, están cada uno independientemente insubstituidos están sustituidos con 1,2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo Ci-C4, halo, hidroxi,

alcoxi Ci-C4, haloalcoxi Ci-C4, y haloalquilo Ci-C4;

R2 es -(CR2aR2b)q4-0-alquilo o -(CR2aR2b)q5-G2;

G2 es un heterociclo monocílico de 4, 5, 6, o 7 miembros que contiene cero o un doble enlace, uno o dos oxígenos, y cero o un nitrógenos como átomos anulares; o G2 es furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, o oxadiazolilo; y cada G2 es independientemente insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I),

(I),

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, EN donde

X1 es O o N(Rbx); en donde Rbx es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, -C(0)0(alquilo), cicloalquilo

monocíclico, -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico), o haloalcoxialquilo; y

A1 es -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)C(0)0Rd, -N(Rb)C(0)N(Rb)(R°), -N(Rb)(Rc), o -N=C(Rp)(Rq); o

X1 y A1 juntos son N=N(RCX); en donde Rcx es alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q3-A3, G1d, o -(CR1aR1b)q3-G1d;

Rp es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q3-A3, -C(0)0Rd, -C(0)Rd, G1d, 0-(CR1aR1b)q3-G1d;

Rq es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -N(Rb)(R°), -(CR1aR1b)q3-A3, G1d, o -(CR1aR1b)q3-G1d; o

Rp y Rq, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo o heterocíclico de 5, 6, 7, u 8 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, alquilo haloalquilo, y halógeno;

A3 es C(0)Rh, -S(0)2Re, -C(0)N(Rh)2, -C(S)N(R>, -S(0)2N(Rh)2, -C(=NORh)Rh, -N(Rh)C(0)Rh, -N(Rh)C(0)0Re, -N(Rh)S(0)2Re, -N(Rh)C(0)N(Rh)2, -N(Rh)S(0)2N(Rh)2, - CN, -ORJ, or-N(Rh)2;

Ra y Rc, en cada aparición, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)a3-0-alquilo,

-(CR1aR1b)q3-A3, G, o -(CR1aR1b)q3-G1d;

Rb, en cada aparición, es cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo), o haloalcoxialquilo;

Rd, en cada aparición, es alquilo, haloalquilo, -(CR1aR1b)q3-0-alquilo, -(CR1aR1b)q3-A3, G1a, o-(CR1aR1b)q3-G1d;

RJ es hidrógeno, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo monocíclico, o -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico);

R1b, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -ORh, -N(Rh)2, -N(Rh)C(0)Rh, -N(Rh)C(0)0Re, or-N(Rh)S(0)2Re;

G1d, en cada aparición, es independientemente un heterociclo monocíclico, un heteroarilo monocíclico, un grupo fenilo, un cicloalquilo monocíclico, o un cicloalquenilo monocíclico; opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -N(Rh)2, -CN, oxo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, halo, e hidroxj;

Re y R', en cada aparición, son cada uno independientemente alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo monocíclico, o -(CR1cR1d)q3-(c¡cloalquilo monocíclico);

Rf, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -(CR1cR1d)q3-OR9, cicloalquilo monocíclico, heterociclo monocíclico, o -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico);

R9 y Rh, en cada aparición, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo monocíclico, o -(CR1cR1d)q3-(cicloalquilo monocíclico);

en donde el cicloalquilo, el cicloalquilo monocíclico, y el heterociclo monocíclico, como sustituyente o parte de un sustituyente, de Rb, Rbx, Re, R', Rf R9, Rh y Rj, en cada aparición, están cada uno independientemente insustituidos o están sustituidos con 1,2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C4, halo, hidroxi, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, y haloalquilo C1-C4;

R2 es -(CR2aR2b)q4-o-alqu¡lo o -(CR2aR2b)q5-G2;

G2 es un heterociclo monocíclico de 4, 5, 6, o 7 miembros que contiene cero o un doble enlace, uno o dos oxígenos, y cero o un átomo de nitrógeno como átomos anulares; o G2 es furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, u oxadiazolilo; y cada G2 está independientemente insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxo, alquilo, halo, -OH, alcoxi, y haloalquilo;

R3 y R4 son cada uno independientemente G3 hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -CN, halo, -ORh, haloalquilo, -(CR3aR3b)q6-ORh, o -(CR3aR3b)q6-N(Rh)2;

G3 es cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está independientemente insustituido o sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, halo, haloalquilo C1-C4, =N-CN, =N-ORh, -CN, oxo, -ORh, -0C(0)Rh, -0C(0)N(Rh)2, -S(0)2R¡, -S(0)2N(Rh)2, -C(0)Rh, - C(0)0Rn, -C(0)N(Rh)2, -N(R")2, -N(Rh)C(0)Rh, -N(Rh)S(0)2R', -N(Rh)C(0)0(R'), y

-ncr^ccoincrV;

R1a, R1h R1c, R1 , R2a, R2b, R2c, R2a, R3a y R3b, en cada aparición, son cada uno independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-C4, o haloalquilo C1-C4;

Rx, en cada aparición, es independientemente G1d, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo haloalquilo, -CN, -0Rf-0C(0)Rf, -0C(0)N(Rf)2, -S(0)2Re, -S(0)2N(Rf)2, -C(0)Rf, -C(0)0Rf- C(0)N(Rf)2, -N(Rf)2, -NÍRfcíO)^, -N(Rf)S(0)2Re,

-N(Rf)C(0)0(Re), -N(R)C(0)N(R)2, - (CR1cR1d)q3-ORf, -(CR1cR1d)q3-0C(0)Rf, -(CR1cR1d)q3-0C(0)N(R)2,

S(0)2Re, - (CR1cR1d)q3-S(0)2N(Rr)2.- (CR1cR1d)q3-C(0)Rf, -(CR1cR1d)q3-C(0)0Rf, -(CR^R^-C^NCR^,

N(RV -(CR1cR1d)q3-N(Rf)C(0)R, -(CR1cR1d)q3-N(Rf)S(0)2Re, - (CR1cR1d)q3-N(Rf)C(0)0(Re),

N(Rr)C(0)N(R%, o -(CR1cR1d)q3-CN; q1 es 1, 2, 3, o 4;

q2 y q4, en cada aparición, son cada uno independientemente 2, 3, 4, o 5; q3 es 1, 2 o, 3;

q5 y q6, en cada aparición, son cada uno independientemente 1,2,3, 4, 5, o 6; y z es 0, 1, 2, 3, o 4.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A1 es -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)C(0)0Rd, -N(Rb)C(0)N(Rb)(R°), -N(Rb)(Rc), o -N=C(Rp)(Rq).

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A1 es -N (Rb) (Rc).

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula (II),

A1

/

-(CR1cR1d)q3-

-(CR1cR1d)q3-

-(CR1cR1d)q3-

(II)

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A1 es -N(Rb)C(0)Ra, -N(Rb)C(0)0Rd, -N(Rb)(R°), o -N=C(Rp)(Rq).

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A1 es -N(Rb)(R°).

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en 2-(2-terc-butilhidrazino)-N-[(2Z)-5-terc-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5- (trifluorometil)benzamida;

2-[2-({[(2Z)-5-terc-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]amino}carbonil)-4- (trifluorometil)fenil]hidrazinocarboxilato de tere-butilo;

2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-terc-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-

(trifluorometil)benzamida;

2-[(acetilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-terc-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-

(trifluorometil)benzamida;

2-[(terc-butilamino)oxi]-N-[(2Z)-5-terc-butil-3-(2-metoxietil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)benzamida;

N-[(2Z)-5-terc-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-[(dietilamino)oxi]-5-

(trifluorometil)benzamida;

N-[(2Z)-5-terc-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-[(isopropilamino)oxi]-5-

(trifluorometil)benzamida;

N-[(2Z)-5-terc-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-5-(trifluorometil)-2-({[2,2,2-trifluoro-1-

metiletiliden]amino}oxi)benzamida;

N-[(2Z)-5-terc-butil-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-[(ciclopentilidenamino)oxi]-5- (trifluorometil)benzamida; y

N-[(2Z)-5-terc-butil-3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3-tiazol-2(3H)-iliden]-2-({[1-metil-2-oxopropiliden]amino}oxi)-5-

(trifluorometil)benzamida;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, combinado con un portador farmacéuticamente aceptable. 9

9. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo para uso en el tratamiento de dolor en un mamífero que necesite tal tratamiento mediante la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz del mismo.

10. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo para su uso en el tratamiento de trastornos inflamatorios, trastornos inmunológicos, trastornos neurológicos, cánceres del sistema ¡nmunológico, trastornos respiratorios, obesidad, diabetes, trastornos cardiovasculares en un mamífero que lo necesite, mediante la administración al mamífero de una cantidad

terapéuticamente eficaz del mismo.

11. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo para su uso para proporcionar neuroprotección en un mamífero que necesite tal tratamiento mediante la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz del mismo.