Procedimiento para la purificación de la micafungina.

Procedimiento para producir una sal de micafungina farmacéuticamente aceptable,

que comprende las etapas siguientes:

a) aplicar una solución acuosa que comprende una sal disuelta de micafungina a un soporte de resina adsorbente hidrófoba;

b) exponer a una solución acuosa de una sal farmacéuticamente aceptable la micafungina unida;

c) eluir la sal farmacéuticamente aceptable disuelta de micafungina con una solución que comprende un solvente orgánico miscible en agua;

con la condición de que por lo menos una de:

i) la solución acuosa que comprende una sal disuelta de micafungina en la etapa a)

o

ii) la solución acuosa en la etapa b)

comprenda un solvente orgánico miscible en agua.

Procedimiento para la purificación de la micafungina. 5 Campo técnico La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para la purificación de una sal de micafungina, en particular micafungina sódica. 10 Antecedentes La micafungina es el principio farmacéutico activo en Mycamine®. Según la etiqueta de la FDA, la estructura química de la micafungina sódica está representada por la fórmula (I) :

** (Ver fórmula) **

La micafungina también es conocida como pneumocandina A0, 1-[ (4R, 5R) -4, 5-dihidroxi-N2-[4-[5-[4- (pentiloxi) fenil]3-isoxazolil[benzoil]-L-ornitina]-4-[ (4S) -4-hidroxi-4-[4-hidroxi-3- (sulfooxi) fenil]-L-treonina]. La micafungina sódica es conocida además como FK-463. Los números de registro asignados por Chemical Abstracts son: 235114-32-6 para la micafungina y 208538-73-2 para la micafungina sódica.

La micafungina es una equinocandina que inhibe la 1, 3-ß-D-glucano sintasa y, de esta manera, conduce a la lisis de las células fúngicas. De esta manera, la micafungina resulta útil como agente antifúngico en el tratamiento de infecciones provocadas por cepas de, por ejemplo, Aspergillus, Cr y ptococcus, Candida, Mucor, Actinomyces, Histoplasma, Dermatophyte, Malassezia y Fusarium. La micafungina es el ingrediente activo en los fármacos aprobados Mycamine® y Funguard®, los cuales se utilizan en el tratamiento y la profilaxis de infecciones causadas por Candida.

El experto en la materia conoce diversos procedimientos para la preparación y la purificación de micafungina; ver, por ejemplo, las patentes US nº 6.107.458 y nº 7.199.248. Más particularmente, la patente US nº 7.199.248 da a conocer un procedimiento en el que se purifica una sal DIPEA en bruto de micafungina mediante filtración y separación cromatográfica utilizando una -alúmina regenerada en una columna 1350-L y eluyendo micafungina DIPEA con metanol. La fracción que contiene micafungina se purifica adicionalmente y se transfiere a una sal sódica de micafungina, entre otros mediante cromatografía de intercambio iónico utilizando una resina de intercambio iónico regenerada UBK510L. La micafungina sódica se eluye con metanol acuoso. Finalmente se utiliza acetona y acetato de etilo para la precipitación de la micafungina sódica.

Es bien conocido en la técnica que la sal diisopropiletilamina (DIPEA) de la micafungina es más estable que la sal sódica de la micafungina. Por lo tanto, los procedimientos de la técnica anterior tales como el procedimiento dado a 40 conocer anteriormente con frecuencia utilizan la sal DIPEA como intermediario durante la preparación de la micafungina sódica. Se describe en, por ejemplo, la Tesis general, "Process Development of Micafungin, a Novel Lipopeptide Antifungal Agent" [Desarrollo de procedimiento de la micafungina, un nuevo agente antifúngico lipopéptido], de Ohigashi et al., Journal of Synthetic Organic Chemistr y , Japón, vol. 64, nº 12, dic. de 2006. En Ohigashi et al., se da a conocer un procedimiento en el que las impurezas presentes en una sal DIPEA de 45 micafungina se eliminan mediante la utilización de resinas. La sal DIPEA purificada mediante la utilización de una columna de resina de alúmina seguidamente se somete, según Ohigashi et al., a cromatografía de intercambio iónico para convertir la sal DIPEA de la micafungina en una sal sódica de micafungina.

Resulta evidente que los procedimientos de la técnica anterior para la preparación de micafungina sódica tal como se ha indicado anteriormente implican dos etapas cromatográficas consecutivas, es decir, en primer lugar la purificación de micafungina DIPEA en una resina de cromatografía de fase inversa (CFI) y en segundo lugar la transformación de la sal DIPEA en la sal sódica, es decir, un intercambio de sales, en una resina de intercambio iónico. La utilización de dos etapas cromatográficas posteriores para la obtención de la sal sódica de micafungina deseada es laboriosa y proporcionar un procedimiento mejorado que implicase menos etapas de procesamiento, menos compuestos químicos y menos equipos resultaría beneficioso tanto desde un punto de vista económico como desde un punto de vista medioambiental y de simplificación del trabajo.

De esta manera, todavía existe una necesidad de procedimientos más eficientes para la preparación de una micafungina purificada y derivados de la misma, tal como la sal sódica de la micafungina.

Sumario de la invención El objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento mejorado para la purificación de una sal de micafungina, tal como la micafungina sódica.

Tal como se ha mencionado anteriormente, los procedimientos de la técnica anterior incluyen, entre otras, la desventaja de dos etapas cromatográficas consecutivas. La presente invención se basa en los inesperados resultados de que dos etapas (intercambio de sales y purificación) pueden llevarse a cabo en una única operación. De esta manera, el procedimiento de la presente invención implica ventajas autoevidentes, tanto medioambientales como económicas, tales como un consumo reducido de compuestos químicos, tiempos de procesamiento más cortos y la utilización de menos equipos.

Según una forma de realización de la invención, se proporciona un procedimiento para producir una sal de micafungina farmacéuticamente aceptable en el que dicho procedimiento comprende las etapas de:

a) aplicar una solución acuosa que comprende una sal disuelta de micafungina en un soporte de resina adsorbente hidrófoba, b) exponer a una solución acuosa de una sal farmacéuticamente aceptable la micafungina unida, c) eluir la sal farmacéuticamente aceptable disuelta de micafungina con una solución que comprende un solvente orgánico miscible en agua, con la condición de que por lo menos uno de:

i) la solución acuosa que comprende una sal disuelta de micafungina en la etapa a)

o ii) la solución acuosa en la etapa b)

comprenda un solvente orgánico miscible en agua.

Según un aspecto de la forma de realización anterior se proporciona un procedimiento que comprende además una etapa en la que la micafungina unida de la etapa b) se expone adicionalmente a una solución acuosa que comprende un solvente orgánico miscible en agua una o más veces para la eliminación de impurezas.

Según otro aspecto de la forma de realización mencionada anteriormente se proporciona un procedimiento en el que el material de partida en la etapa a) comprende un solvente orgánico miscible en agua en el intervalo de entre 0% y 30% v/v.

Según otro aspecto de la forma de realización anterior se proporciona un procedimiento en el que la solución acuosa que comprende una sal disuelta de micafungina en la etapa a) comprende un solvente orgánico miscible en agua en el intervalo de entre 5% y 15% v/v.

Según otro aspecto de la forma de realización anterior se proporciona un procedimiento en el que la solución acuosa que comprende una sal disuelta de micafungina en la etapa a) comprende un solvente orgánico miscible en agua en una proporción aproximada de 10% v/v.

Según otro aspecto de la forma de realización anterior, se proporciona un procedimiento en el que la solución acuosa en la etapa b) comprende un solvente orgánico miscible en agua en el intervalo de entre 0% y 40% v/v.

Según otro aspecto de la forma de realización anteriormente indicada se proporciona un procedimiento en el que la solución acuosa en la etapa b) comprende un solvente orgánico miscible en agua en una proporción aproximada de

20% v/v.

Según otro aspecto de la forma de realización anterior, se proporciona un procedimiento en el que el solvente orgánico miscible en agua se selecciona de entre el grupo que consiste en alcoholes C1-C3 ramificados o no 5 ramificados, cetonas C3-C6 y solventes orgánicos apróticos polares.

Según otro aspecto de la forma de realización anteriormente indicada se proporciona un procedimiento en el que el solvente orgánico miscible en agua se selecciona de entre el grupo que consiste en metanol, etanol, propanol, isopropanol, acetona y acetonitrilo.

Según otro aspecto de la forma de realización anteriormente indicada se proporciona un procedimiento en el que la solución acuosa en la etapa c) comprende acetonitrilo por lo menos al 30% v/v en forma de un solvente orgánico miscible en agua.

Según otro aspecto de la forma de realización anteriormente indicada se proporciona un procedimiento en el que el solvente orgánico miscible en agua es el metanol.

Según otro aspecto de la forma de realización anteriormente indicada se proporciona un procedimiento en el que la solución acuosa en la etapa c) comprende metanol por lo menos al 70% v/v, tal como... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para producir una sal de micafungina farmacéuticamente aceptable, que comprende las etapas siguientes: a) aplicar una solución acuosa que comprende una sal disuelta de micafungina a un soporte de resina adsorbente hidrófoba; b) exponer a una solución acuosa de una sal farmacéuticamente aceptable la micafungina unida; c) eluir la sal farmacéuticamente aceptable disuelta de micafungina con una solución que comprende un solvente orgánico miscible en agua; con la condición de que por lo menos una de: i) la solución acuosa que comprende una sal disuelta de micafungina en la etapa a) o

ii) la solución acuosa en la etapa b) comprenda un solvente orgánico miscible en agua.

2. Procedimiento según la reivindicación 12, que comprende además una etapa en la que la micafungina unida de la etapa b) se expone además a una solución acuosa que comprende un solvente orgánico miscible en agua una o más veces para la eliminación de las impurezas.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la solución acuosa que comprende una sal disuelta de micafungina en la etapa a) comprende un solvente orgánico miscible en agua en el intervalo de 0 a 30% v/v.

4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que la solución acuosa que comprende una sal disuelta de micafungina en la etapa a) comprende un solvente orgánico miscible en agua en el intervalo de 5 a 15% v/v.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que la solución acuosa que comprende una sal disuelta de micafungina en la etapa a) comprende un solvente orgánico miscible en agua en el intervalo de 10% v/v.

6. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que la solución acuosa en la etapa b) comprende un solvente orgánico miscible en agua en el intervalo de 0 a 40% v/v.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que la solución acuosa en la etapa b) comprende un solvente orgánico miscible en agua en el intervalo de 20% v/v.

8. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el solvente orgánico miscible en agua se selecciona de entre el grupo que consiste en alcoholes C1-C3 ramificados o no ramificados, cetonas C3-C6 y solventes orgánicos apróticos polares.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que el solvente orgánico miscible en agua se selecciona de entre el grupo que consiste en metanol, etanol, propanol, isopropanol, acetona y acetonitrilo.

10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que la solución acuosa en la etapa c) comprende acetonitrilo a por lo menos 30% v/v como solvente orgánico miscible en agua.

11. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que el solvente orgánico miscible en agua es el metanol.

12. Procedimiento según la reivindicación 11, en el que la solución acuosa en la etapa c) comprende metanol a por lo menos 70% v/v, tal como metanol a por lo menos 90% v/v, tal como metanol a por lo menos 95% v/v como un solvente orgánico miscible en agua.

13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la solución acuosa que comprende una sal disuelta de micafungina en la etapa a) , la solución acuosa en la etapa b) y la solución de lavado en la etapa c) comprenden un solvente orgánico miscible en agua.

14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, 11 a 13, en el que la sal farmacéuticamente aceptable de micafungina es la sal sódica y la resina es HP20SS, y la solución acuosa que comprende una sal disuelta de micafungina en la etapa a) comprende micafungina DIPEA y metanol al 10% v/v, y la solución en la etapa b) comprende metanol al 20% v/v y NaCl 3 M, NaCH3COO 0, 1 M al 80% v/v y la solución en la etapa c) comprende

metanol al 40% v/v y la solución en la etapa d) comprende metanol al 90% v/v.

15. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la solución acuosa que comprende una sal disuelta de micafungina en la etapa a) o la solución acuosa en la etapa b) del presente procedimiento comprende 2 a 30% v/v 5 de un solvente orgánico miscible en agua.

16. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la solución acuosa que comprende una sal disuelta de micafungina en la etapa a) y la solución acuosa en la etapa b) del presente procedimiento comprende 2 a 30% v/v de un solvente orgánico miscible en agua.

17. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el catión presente en la solución acuosa que comprende una sal disuelta de micafungina en la etapa a) de la presente invención es la DIPEA.

18. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la resina utilizada según el presente procedimiento es la 15 HP20SS.

19. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la solución acuosa que comprende una sal disuelta de micafungina en la etapa a) y la solución acuosa en la etapa b) del presente procedimiento comprende un solvente orgánico miscible en agua.

20. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la solución acuosa que comprende una sal disuelta de micafungina en la etapa a) y la solución acuosa en la etapa b) del presente procedimiento comprende metanol.

21. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el solvente orgánico miscible en agua presente en la solución

acuosa que comprende una sal disuelta de micafungina en la etapa a) y/o la solución acuosa en la etapa b) es el metanol.

22. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la solución acuosa en la etapa b) comprende metanol.