Inhibidores del VHC macrocíclicos sustituidos con pirimidina.

Un compuesto de la fórmula I:**Fórmula**

incluyendo un estereoisómero del mismo,

en la que

A es -C(≥O)OR1, -C(≥O)-NH-SO2-R2, -C(≥O)C(≥O)NR3aR3b, -C(≥O)-NH-SO2-NR3aR3b, -C(≥O)NH-P(≥O)(OR4a)(Rab), o -P(≥O)(OR4a)(R4b) en la que;

R1 es hidrógeno; arilo; Het; cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-7, arilo o con Het;

R2 es arilo; Het; cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-7, arilo o con Het;

cada R3a y R3b independientemente son hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6, hidroxi, halo, cicloalquilo C3-7, arilo o con Het; arilo; alquenilo C2-6; Het; cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; o R3a y R3b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo Het1; y R3a puede ser también alcoxi C1-6;

R4a es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo, o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-7 o arilo;

R4b es R4b', OR4b' o NHR4b';

R4b' es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo, o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-7 o con arilo;

X es N, CH y cuando X lleva un doble enlace es C;

Rq es hidrógeno, o cuando X es C o CH, Rq también puede ser alquilo C1-6;

E es NR5 o cuando X es N entonces E es NR5 o CR6aR6b;

R5 es hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7;

R6a y R6b son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6, o R6a y R6b junto con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo C3-7;

n es 3, 4, 5 o 6;

cada línea de puntos ----- representa independientemente un doble enlace opcional;

R7 y R8 independientemente son alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-6, -NRaRb, hidroxi, halo, cicloalquilo C3-7 o con arilo; cicloalquilo C3-7; arilo; Het; alquenilo C2-6; alcoxi C1-6; cicloalquiloxi C3-7; ariloxi; Het-O-; hidroxi; ciano; halo; polihaloalquilo C1-6; -NRaRb; y R7 puede ser también hidrógeno;

R9 es hidrógeno o alquilo C1-6;

Ra es H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6;

Rb es H; cicloalquilo C3-7; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-7 o arilo; o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman Het1;

cada arilo independientemente es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, amino, mono o dialquilamino C1-6, azido, mercapto, alquiltio C1-6, polihaloalquilo C1-6, polihaloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-7 y Het1;

cada Het es independientemente un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados cada uno de ellos independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, amino, mono o dialquilamino C1-6, azido, mercapto, polihalo-alquilo C1-6, polihaloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-7, Het1;

cada Het1 es independientemente pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquil C1-6-piperazinilo, 4-alquil C1-6carbonilpiperazinilo y morfolinilo, y en la que los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos radicales alquilo C1-6;

o un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, o un solvato de adición farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que el radical pirimidinilo (a) o (b) es:**Fórmula**

en la que R7 y R8 son independientemente fenilo o alcoxi C1-6, por ejemplo metoxi;

R9 es hidrógeno;

cada R8a o R8b es independientemente un sustituyente opcional de arilo, como se ha especificado anteriormente, en particular R8a o R8b es hidrógeno, alcoxi C1-6, por ejemplo metoxi o halo, por ejemplo flúor o cloro

Inhibidores del VHC macrocíclicos sustituidos con pirimidina Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos macrocíclicos que tienen actividad inhibidora sobre la serina proteasa NS3 del VHC. Adicionalmente se refiere a composiciones que comprenden estos compuestos como principios activos, así como a procesos de preparación de estos compuestos y composiciones.

Antecedentes de la invención

El virus de la hepatitis C (VHC) es la principal causa de enfermedad hepática crónica en todo el mundo, y se ha convertido en el foco de una considerable investigación médica. El VHC es un miembro de la familia de virus Flaviviridae, del género hepacivirus, y está estrechamente relacionado con el género flavivirus, que Incluye una serie de virus implicados en enfermedades humanas tales como el virus del dengue y el virus de la fiebre amarilla, y a la familia de pestivirus animales, que incluye el virus de la diarrea viral bovina (BVDV). El genoma del VHC comprende ambas regiones no traducidas 5' y 3' que adoptan estructuras secundarias de ARN, y un marco de lectura abierto central que codifica una única poliproteína. La poliproteína codifica diez productos génicos, que se generan a partir de la poliproteína precursora mediante una serie orquestada de escisiones endoproteolíticas co- y postraduccionales mediadas por proteasas tanto del hospedador como virales. Las proteínas estructurales virales Incluyen la proteína de la nucleocápside central, y dos glucoproteínas de la envoltura E1 y E2. Las proteínas no estructurales (NS) codifican algunas funciones enzimáticas virales esenciales (helicasa, polimerasa, proteasa), así como proteínas de función desconocida. La replicación del genoma viral está mediada por una ARN polimerasa dependiente del ARN, codificada por la proteína no estructural 5b (NS5B). Además de la polimerasa, las funciones de la helicasa y la proteasa virales, ambas codificadas en la proteína NS3 bifuncional, han demostrado ser esenciales para la replicación del ARN del VHC. Además de la serina proteasa NS3, el VHC también codifica una metaloproteinasa en la reglón NS2.

Tras la infección aguda inicial, una mayoría de individuos infectados desarrolla hepatitis crónica debido a que el VHC se replica preferentemente en los hepatocitos, pero no es directamente citopático. En particular, la falta de una respuesta vigorosa de los linfocitos T y la alta propensión del virus a mutar parecen promover una alta tasa de infección crónica. La hepatitis crónica puede progresar a fibrosis hepática, que conduce a la cirrosis, enfermedad hepática terminal, y al HCC (carcinoma hepatocelular), convirtiéndose en la principal causa de trasplantes de hígado.

Hay 6 genotipos principales de VHC y más de 5 subtipos, que están distribuidos geográficamente de manera diferente. El VHC de tipo 1 es el genotipo predominante en Europa y EE.UU. La extensa heterogeneidad genética del VHC tiene importantes implicaciones diagnósticas y clínicas, lo que quizás explique las dificultades en el desarrollo de vacunas y la falta de respuesta a la terapia actual.

La transmisión del VHC puede ocurrir a través del contacto con sangre o productos sanguíneos contaminados, por ejemplo, tras la transfusión sanguínea o el uso de fármacos intravenosos. La introducción de los ensayos de diagnóstico usados en los análisis de sangre ha dado lugar a una tendencia a la baja en la Incidencia del VHC tras las transfusiones. Sin embargo, dada la lenta progresión de la enfermedad hepática terminal, las Infecciones existentes seguirán presentando una carga médica y económica seria durante décadas.

Las terapias para el VHC actuales se basan en el interferón-a (IFN-a) (pegllado) en combinación con la ribavlrlna. Esta terapia de combinación produce una respuesta virológica sostenida en más del 4 % de los pacientes Infectados por el virus de genotipo 1 y aproximadamente el 8 % de los infectados por los genotipos 2 y 3. Junto a la eficacia limitada en el VHC de tipo 1, esta terapia de combinación tiene importantes efectos secundarios y es mal tolerada en muchos pacientes. Los principales efectos secundarios incluyen síntomas gripales, alteraciones hematológlcas y síntomas neuropslqulátrlcos. Por lo tanto, existe la necesidad de tratamientos más eficaces, convenientes y mejor tolerados.

Se ha desvelado una serie de inhibidores de la proteasa del VHC similares en la literatura académica y de patentes. La administración sostenida de inhibidores de la proteasa de VHC generalmente conduce a la selección de mutantes del VHC resistentes, los denominados mutantes de escape del fármaco. Estos tienen mutaciones características en el genoma de la proteasa del VHC, en particular, D168V, D168Y y/o A165S. Por consiguiente, existe la necesidad de fármacos adicionales con patrones de resistencia diferentes para proporcionar a los pacientes cuyo tratamiento ha fracasado opciones de tratamiento. Dichos fármacos pueden encontrar uso en la terapia de combinación, que se espera que se convierta en la norma en el futuro, Incluso para un tratamiento de primera línea.

La experiencia con los fármacos contra el VIH, en particular, con los inhibidores de la proteasa del VIH, ha enseñado que las farmacoclnéticas subóptlmas y las pautas de dosificación complejas producen rápidamente faltas de cumplimiento inadvertidas. A su vez, esto significa que la concentración valle a las 24 horas (concentración mínima

en plasma) para los respectivos fármacos en una pauta de VIH, con frecuencia, cae por debajo del umbral de la CI9 o DE9 durante gran parte del día. Se considera que un nivel valle a las 24 horas de al menos la CI5, y de manera más realista, la CI9 o DE9, es esencial para ralentizar el desarrollo de mutantes de escape del fármaco.

El logro de la farmacocinética y el metabolismo de los fármacos necesarios para permitir dichos niveles valle suponen un exigente desafío para el diseño de fármacos. Los inhibidores de la proteasa del VHC conocidos, con múltiples enlaces peptídicos, plantean obstáculos farmacocinéticos adicionales a las pautas de dosificación eficaces.

Existe la necesidad de inhibidores del VHC que puedan superar las desventajas de la terapia del VHC actual tales como los efectos secundarios, la eficacia limitada, la aparición de resistencia y los incumplimientos del tratamiento.

La presente invención se refiere a inhibidores de la replicación del VHC que muestran al menos una propiedad mejorada en comparación con los compuestos de la técnica anterior. En particular, los inhibidores de la presente invención son superiores en una o más de las siguientes propiedades farmacológicas relacionadas, es decir, la fuerza, la reducción de la citotoxicidad, la mejora de la farmacocinética, la mejora del perfil de resistencia, la dosificación aceptable y la cantidad de píldoras. Los inhibidores del VHC de la presente invención son particularmente atractivos debido a su buena actividad frente a las cepas mutantes del VHC.

Breve descripción de la invención

La presente invención se refiere a inhibidores de la replicación del VHC, que se pueden representar mediante la fórmula

incluyendo un estereoisómero de los mismos,

en la que

A es -C(=)R1, -C(=)-NH-S2-R2, -C(=)C(=)NR3aR3b, -C(=)-NH-S2-NR3aR36, -C(=)NH-

P(=)(R4a)(Rab), o - P (=O) (O R4a) (R4b) en la que;

R1 es hidrógeno; arilo; Het; cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con alquilo Ci_6; o alquilo C1.6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-7, arilo o con Het;

R2 es arilo; Het; cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con alquilo Ci_6; o alquilo Ci^ opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-7, arilo o con Het;

cada R3a y R3b independientemente es hidrógeno; alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con alcoxi C1.6, hidroxi, halo, cicloalquilo C3-7, arilo o con Het; arilo; alquenilo C2_6; Het; cicloalquilo C3.7 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; o R3a y R3b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo Het1; y R3a puede ser también alcoxi C1-6;

R4a es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo, o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-7 o arilo;

R46 es R4b, OR4b' o NHR4b';

R4b es alquilo C1.6., alquenilo C2.6, cicloalquilo C3-7, arilo., o alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-7 o con arilo;

X es N, CH y cuando X lleva un doble enlace es C;

Rq es hidrógeno, o cuando X es C o CH, Rq también puede ser alquilo Ci_6;

E es NR5 o cuando X es N entonces E es NR5 o CR6aR6b;

R5 es hidrógeno, alquilo Ci_6, alcoxi Ci-6-alquilo Ci_6 o cicloalquilo C3-7;

R6a y R6b son independientemente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula I:

A

(

1 n

incluyendo un estereoisómero del mismo, en la que

A es -C(=)R1, -C(=)-NH-S2-R2, -C(=)C(=)NR3aR3b, -C(=)-NH-S2-NR3aR3b, -C(=)NH-P(=)(R4a)(Rab), o -P(=)(R4a)(R4b) en la que;

R1 es hidrógeno; arilo; Het; cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con alquilo Ci-6¡ o alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-7, arilo o con Het;

R2 es arilo; Het; cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con alquilo Ci_6; o alquilo C1.6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3.7, arilo o con Het;

cada R3a y R3b independientemente son hidrógeno; alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con alcoxi Ci_6, hidroxi, halo, cicloalquilo C3-7, arilo o con Het; arilo; alquenilo C2-6¡ Het; cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con alquilo C1-6; o R3a y R3b junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo Het1; y R3a puede ser también alcoxi C1-6;

R4a es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo, o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3.7 o arilo;

R4b es R4b, OR4b o NHR4b';

R4b es alquilo Ci_6, alquenilo C2.6, cicloalquilo C3-7, arilo, o alquilo Ci.6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-7 o con arilo;

X es N, CH y cuando X lleva un doble enlace es C;

Rq es hidrógeno, o cuando X es C o CH, Rq también puede ser alquilo C1.6;

E es NR5 o cuando X es N entonces E es NR5 o CR6aR6b;

R5 es hidrógeno, alquilo Ci_6, alcoxi Ci.6-alquilo Ci_6 o cicloalquilo C3-7;

R6a y R6b son independientemente hidrógeno o alquilo C1-6, o R6a y R6b junto con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo C3-7; n es 3, 4, 5 o 6;

cada línea de puntos representa independientemente un doble enlace opcional;

R7 y R8 independientemente son alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con alcoxi Ci_6, -NRaRb, hidroxi, halo, cicloalquilo C3.7 o con arilo; cicloalquilo C3-7; arilo; Het; alquenilo C2.6; alcoxi C1.6; cicloalquiloxi C3-7; ariloxi; Het-O-; hidroxi; ciano; halo; polihaloalquilo C1-6; -NRaRb; y R7 puede ser también hidrógeno;

R9 es hidrógeno o alquilo C1-6;

Ra es H, alquilo C1.6, alcoxi Ci_6;

Rb es H; cicloalquilo C3-7; alquilo Ci_6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-7 o arilo; o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman Het1;

cada arilo independientemente es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi Ci-6-alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, amino, mono o dialquilamino C1-6, azido, mercapto, alquiltio C1-6, polihaloalquilo C1.6, polihaloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-7 y Het1;

cada Het es independientemente un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados cada uno de ellos independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado entre halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi Ci-6-alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, amino, mono o dialquilamino C1-6, azido, mercapto, polihalo-alquilo C1-6, polihaloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-7, Het1;

cada Het1 es independientemente pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquil Ci-6-piperazinilo, 4-alquil Ci.6carbonil- piperazinilo y morfolinilo, y en la que los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos radicales alquilo C1.6;

o un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, o un solvato de adición farmacéuticamente aceptable

del mismo,

en la que el radical pirimidinilo (a) o (b) es:

R8a

R8a

en la que R7 y R8 son independientemente fenilo o alcoxi Ci_6, por ejemplo metoxi; R9 es hidrógeno;

cada R8a o RaD es independientemente un sustituyente opcional de arilo, como se ha especificado anteriormente, en particular R8a o R8b es hidrógeno, alcoxi Ci-6, por ejemplo metoxi o halo, por ejemplo flúor o cloro.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que n es 4 o 5.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que adyacente al resto -(CH2V es un doble enlace.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que en el anillo de cinco miembros que tiene X es un enlace sencillo y Rq es hidrógeno.

5. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-4, en el que E es NR5

6. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, en el que X es N.

7. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, en el que A es -C(=)-NH-S2R2, en particular en la que R2 es cicloalquilo C3-7, fenilo o un grupo Het, por ejemplo tiazolilo o piridilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más, tal como uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, trifluorometilo y halo, o en particular con uno o dos sustituyentes seleccionados entre metilo, flúor y cloro.

8. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, en el que A es C(=)R1, en la que R1 es hidrógeno o alquilo C1-C6, tal como metilo.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y un vehículo.

1. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para su uso como medicina.

11. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la fabricación de un medicamento para inhibir la replicación del VHC.

12. Una combinación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y otro compuesto antivírico.

13. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 12, en la que el otro compuesto antiviral es un compuesto contra el VHC.